发布椎体成形球囊扩张导管等7项注册技术审查指导原（2020年第31号通告）

附件1

椎体成形球囊扩张导管注册技术

审查指导原则

本指导原则旨在指导和规范椎体成形球囊扩张导管（以下简称球囊扩张导管）产品的注册申报工作，帮助注册申请人理解和掌握该类产品的原理、结构、主要风险、性能、预期用途等内容，用来指导注册申请人准备和撰写申报资料。同时也可以用于帮助审评人员把握技术审评工作基本要求和尺度，对产品安全性、有效性做出系统评价。

本指导原则所确定的核心内容是在目前的科技认知水平和现有产品技术基础上形成的。因此，相关人员参考时需注意其适宜性，密切关注适用标准及相关技术的最新进展，考虑产品的更新和变化。随着对产品理解的不断深入，本指导原则相关内容也将适时进行调整。

本指导原则不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法也可以采用，但需提供详细的研究资料和验证资料。需在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

一、适用范围

本指导原则适用于经皮椎体后凸成形术（Percutaneous Kyphoplasty，PKP）中使用的球囊扩张导管的注册申报。

根据《医疗器械分类目录》（国家食品药品监督管理总局公告2017年第104号），分类编码为04-17-01。管理类别为III类。用于骨折的复位和/或在椎体松质骨内形成可供填充物填充的空腔。该产品只作为手术工具使用，不可用于植入。

本指导原则不适用于植入类型的囊袋以及机械结构的撑开器。

二、技术审查要点

（一）产品名称要求

球囊扩张导管产品的命名需采用《医疗器械分类目录》或国家标准、行业标准中的通用名称，或以产品结构和预期目的为依据命名，需符合《医疗器械通用名称命名规则》（国家食品药品监督管理总局令第19号）等相关法规的要求。

（二）产品的结构和组成

椎体扩张球囊导管主要由囊体、显影环、导管（由外管和内管组成）、连接件、单向阀/鲁尔接头（若适用）组成；部分球囊扩张导管可包含预置支撑丝，预置支撑丝由螺纹帽和导丝组成（见图1）。

1.囊体   2.显影环   3.外管   4.内管   5.连接件

6.预置支撑丝7. 单向阀/鲁尔接头（若适用）

图1 球囊扩张导管结构示意图

      a双侧撑开         b单侧撑开（定向撑开）

图2 球囊撑开后的型式

导管可为不锈钢材料或高分子材料，显影环多为铂铱合金，鲁尔接头、连接件的材料为聚碳酸酯（PC）等高分子材料。球囊的材料可为聚氨酯（PU）等。需明确各组件材料牌号。

（三）产品工作原理

球囊扩张导管通过经皮穿刺建立椎体的工作通道，通过该通道将球囊扩张导管置于椎体内，将球囊充压装置的锁定接头与球囊扩张导管的单向阀/鲁尔接头连接，用球囊充盈装置通过显影剂为球囊进行充压，实现球囊在椎体内逐渐扩张，建立注入骨水泥的空腔。产品为一次性使用，灭菌包装。

（四）注册单元划分的原则和实例

球囊扩张导管可单独申报，也可与为完成同一个手术目的而配合使用的工具组合作为同一注册单元申报。囊体材料不同需划分为不同注册单元。

（五）产品适用的相关标准

产品可参考的相关标准如表1所示。

表1 相关产品标准

注:正文中引用的上述标准以其标准号表述。

上述标准包括了产品技术要求中经常涉及到的标准。不包括根据产品的特点所引用的一些行业外标准或其他标准。

（六）产品的适用范围、禁忌症

产品的适用范围需与申报产品的性能、功能相符，并与临床评价资料结论一致。

适用范围：

用于经皮椎体后凸成形术，通过球囊扩张建立骨水泥注入空腔。该产品只作为手术工具使用，不可用于植入。

相对禁忌症可包括：1.与椎体压缩骨折无关的神经压迫引起的根性痛；2.脊柱骨折或肿瘤进入硬膜外腔造成椎管容积变小者；3.严重的椎体骨折、椎体高度丢失70%以上，比较难以治疗者；4.稳定性骨折无症状者；5.需同时治疗3个以上节段者；6.胸腰椎爆裂骨折。

绝对禁忌症：1.出血性疾病或可能增加出血可能性的治疗；2.患者对手术器械或植入物有已知严重过敏反应；3.椎弓根骨折；4.椎体感染或存在未控制的全身感染。

（七）产品的研究要求

1.产品性能研究

需提供产品性能研究资料以及产品技术要求的编制说明，包括功能性、安全性指标以及与质量控制相关的其他指标的确定依据，所采用的标准或方法，采用的原因及理论基础。

虽然目前还没有完全适用于椎体成形球囊扩张导管的国家标准和行业标准，但是可以参照类似产品和相关产品的国家标准和行业标准，并结合实际使用情况制订相应的产品技术指标。例如可参照YY/T 0285.4-2017《血管内导管一次性使用无菌导管第4部分：球囊扩张导管》制订检验项目。由于两者适用范围及结构组成的不同，注册申请人还需根据申报产品工作原理、使用环境及产品特点制定性能指标。

可从以下几个方面对产品的性能进行研究：

充盈压力：球囊整体在工装内充盈时所承受的压力值。

额定充盈容积（cc）：注册申请人规定的球囊最大充盈容积。

额定充盈压力（psi）：由注册申请人规定的球囊最大工作压力。建议在受限条件下进行测试，球囊整体在匹配工装中模拟理想使用状态，在额定充盈压力保持一定时间，各连接处应无泄漏，各组件应无阻塞、爆裂等现象。

最大充盈压力（psi）：球囊整体在匹配工装内，在高于额定充盈压力的情况下匀速缓慢升压，在球囊出现失效（如连接处或组件出现泄漏、爆裂等现象）前，可达到的最大压力。

×100%

疲劳性能：球囊整体在匹配工装内，从初始状态充盈至额定充盈压力（可保持一定时间），卸压后重复上述步骤，且各连接处应无泄漏、各组件无阻塞、爆裂等现象，记录重复次数。

插入力：球囊扩张导管在未充盈状态下通过工作套管插入所需的力。

鲁尔接头及连接件参见GB/T 1962系列标准。

注册申请人还可以根据产品具体的性能要求以及对产品认知水平的提高，补充其他性能研究资料。

2.生物相容性评价研究

（1）预期与人体接触的部分，均需要进行生物相容性评价，必要时进行生物学试验。

（2）实施或豁免生物学试验的理由和论证可参照《医疗器械生物学评价和审查指南》（国食药监械〔2007〕345号）中相关要求。

（3）生物学评价及试验可参考GB/T16886 系列标准。

3.灭菌工艺研究对于经环氧乙烷灭菌的产品，需提供灭菌结果确认和过程控制报告，具体可参照GB 18279系列标准。

对于经辐照灭菌的产品，需明确辐照剂量及相关的验证报告，具体的剂量确定依据可参照GB 18280系列标准。需评价辐照灭菌工序对于高分子部件性能的影响，并提供验证性能的确定依据、验证方案及报告，以及接受指标的确定依据。

4.产品有效期和包装研究

（1）注册申请人需按照《无源植入性医疗器械货架有效期注册申报资料指导原则（2017年修订版）》（国家食品药品监督管理总局通告2017年第75号）的要求，提交产品有效期研究确认资料。如果首次注册时提交的是加速老化验证资料，注册申请人需继续实际时间的老化试验。产品的实际时间的老化试验和加速老化试验需同时进行。依据YY/T 0681.1《无菌医疗器械包装试验方法第1部分：加速老化试验指南》对产品（包括包装）进行加速老化试验和实际时间的老化试验的方式验证其有效期。实时稳定性试验结果是验证产品货架有效期的直接证据。当加速稳定性试验结果与其不一致时，需以实时稳定性试验结果为准。

（2）注册申请人需提交包装研究资料，依据有关国内、国际标准进行（如GB/T 19633.1、GB/T 19633.2、ISO 11607、ASTM F2475、ASTM D4169等）对包装进行分析研究和评价。直接接触产品的包装材料的选择需至少考虑以下因素：包装材料的物理化学性能；包装材料的毒理学特性；包装材料与产品的适应性；包装材料与成型和密封过程的适应性；包装材料与灭菌过程的适应性；包装材料所能提供的物理、化学和微生物屏障保护；包装材料与使用者使用时的要求（如无菌开启）的适应性；包装材料与标签系统的适应性；包装材料与贮存运输过程的适应性。

（3）根据《无源植入性医疗器械货架有效期注册申报资料指导原则（2017年修订版）》的要求，无论加速稳定性试验还是实时稳定性试验，注册申请人均需在试验方案中设定检测项目、检测方法及判定标准。检测项目包括产品自身性能检测和包装系统性能检测两方面。前者需选择与医疗器械货架有效期密切相关的物理、化学检测项目，涉及产品生物相容性可能发生改变的医疗器械，需进行生物学评价。如适用，可采用包装封口完整性检测用于替代无菌检测。后者则包括包装完整性、包装强度和微生物屏障性能等检测项目。其中，包装完整性检测项目包括染色液穿透法测定透气包装的密封泄漏试验、目力检测和气泡法测定软性包装泄漏试验等；包装强度测试项目包括软性屏障材料密封强度试验、无约束包装抗内压破坏试验和模拟运输试验等。

（八）产品的主要风险

注册申请人需根据YY/T 0316《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》的要求，对产品全生命周期的各个环节实施风险管理，判断与产品有关的危险（源），估计和评价相关风险，控制这些风险并监视控制的有效性，确保剩余风险可接受。注册申请人提供注册产品的风险管理报告需扼要说明：

1.在产品的研制阶段，已对其有关可能的危险（源）及产生的风险进行了估计和评价，并有针对性地实施了降低风险的技术和管理方面的措施。

2.在产品性能测试部分中验证了这些措施的有效性，达到了通用和相应专用标准的要求。

3.对所有剩余风险进行了评价。

4.全部达到可接受的水平。

5.对产品的安全性的承诺。

表2、表3是依据YY/T 0316的附录E提示性列举了椎体成形球囊扩张导管可能存在危险的初始事件和环境，示例性地给出了危险、可预见的事件序列、危险情况和可发生的伤害之间的关系。

表2 产品主要初始危险因素

表3 部分危险、可预见的事件序列、危险情况

和可发生的伤害之间的关系

由于球囊扩张导管功能和结构的差异，本章给出的风险要素及其示例是常见的而不是全部的。上述部分只是风险管理过程的组成部分，不是风险管理的全部。注册申请人需按照YY/T 0316中规定的过程和方法，在产品整个生命周期内建立、形成文件和保持一个持续的过程，用以判定与医疗器械有关的危险、估计和评价相关的风险、控制这些风险并监视上述控制的有效性，以充分保证产品的安全和有效。

（九）产品技术要求的主要性能指标

根据球囊扩张导管的主要功能和预期用途，产品的技术指标主要包括产品的外观、尺寸、物理性能、化学性能和无菌性能等。不同注册申请人的产品参数根据设计要求可有所区别，并根据自身产品的技术特点制订性能指标要求，但不得低于相关强制性国家标准、行业标准的要求。

在技术要求中明确型号规格划分说明。

产品技术要求中规定的“性能指标”部分建议参考以下内容：

1.外观。

2.尺寸：导管有效长度、导管外径、球囊长度、囊体在额定充盈体积时的尺寸；支撑丝直径、长度。

3.预置支撑丝：耐腐蚀性、配合性能等。

4.球囊扩张导管的射线可探测性。

5.化学性能：重金属，酸碱度，蒸发残渣，吸光度等。

6.物理性能

（1）球囊扩张导管的耐压性能：额定充盈压力，该值一般不得低于300psi；

（2）连接部位连接强度；

（3）泄漏：球囊扩张导管的连接处或其他部分不应有液体泄漏。

7.无菌：产品应无菌。

8.环氧乙烷灭菌产品还应制定环氧乙烷残留量要求。

（十）同一注册单元内检验典型性产品确定原则和实例

在同一注册单元内所检验的产品需具有代表性。原则上不同类型的组件需分别选取典型性产品进行检验，还需综合考虑产品材质、结构以及功能的差异。

（十一）产品生产制造相关的要求

1.根据产品设计方案，明确产品工艺流程，提交工艺流程图，明确特殊过程和关键工艺，提供特殊过程的确认资料以及关键工艺的验证资料。如：产品的主要工艺有机加工、球囊成型、球囊折叠、熔接/粘接、清洗、组装、包装、灭菌等工序。如有外购组件，还需提供外购组件质量控制要求等信息。

2.注册申请人需提交研制、生产场地的相关信息。如有多个研制、生产场地，需概述每个研制、生产场地的实际情况。

（十二）产品临床评价要求

注册申请人需按照《医疗器械临床评价技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号）的要求选择合适的临床评价路径提交临床评价资料。

1.同品种医疗器械评价路径

详见《医疗器械临床评价技术指导原则》中通过同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据进行分析评价要求。

2.临床试验评价路径

选择进行临床试验，则需严格按照《医疗器械临床试验质量管理规范》（国家食品药品监督管理总局、中华人民共和国国家卫生和计生委员会令第25号）进行临床试验，并提交完整的临床试验资料。临床试验的设计可参考《医疗器械临床试验设计指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2018年第6号）。

境外注册注册申请人如有境外临床试验数据，可参照《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2018年第13号）的要求提交相关临床试验资料。

对于需要在境内开展临床试验的情况，开展临床试验研究前，制定临床试验方案时建议考虑以下因素：

（1）临床试验设计类型

为了保证试验结果的真实客观性和可比性，建议采用具有良好对照的前瞻性随机对照临床试验。采用其他临床试验，如成熟设计产品可考虑单组目标值方法，申办者需提供充分的理由解释试验结果的客观性和可靠性。

（2）入选标准

PKP主要用于骨质疏松导致的椎体压缩性骨折。

①年龄范围：一般为50-80岁的患者；

②骨骼情况：疼痛性骨质疏松椎体压缩骨折，骨密度提示存在骨量丢失或骨质疏松（DXA骨密度T值≤ -2.5），主诉有明显的腰背部疼痛，无神经压迫症状；有明确责任节段（体格检查提示病变部位与影像学检查确定的节段一致）；

③疾病原因：骨质疏松性压缩骨折；

④充分知情并签署知情同意书。

（4）排除标准

①椎体后壁不完整患者；

②伴有精神疾病或老年痴呆患者；

③有手术禁忌者；

④因神经受压而导致的腰背痛及相应神经症状；

⑤椎体感染或存在未控制的全身感染；

⑥高能量损伤所致创伤性椎体骨折，椎体后壁破坏广泛，较大范围不完整、后方韧带复合体损伤者；

⑦受试者合并的其他疾病限制其参加研究，不能依从随访或影响研究的科学性完整性，如患有风湿性关节炎、强直性脊柱炎患者，筛选前30天内参加了其他药物或医疗器械临床试验；

⑧拒绝签署知情同意书。

（5）受试者退出标准及退出受试者的处理

退出标准：

①受试者撤回知情同意书；

②研究者认为不再适合继续进行临床试验者；

③受试者死亡；

④受试者失访；

⑤申办者要求终止试验。

退出受试者的处理：

①尽可能记录最后一次生命体征、术后情况和局部体征检查、影像学资料和不良事件等；

②将终止试验的时间和原因详细记录在病例报告表上；

③对因不良事件而终止试验的受试者必须随访至不良事件得到解决或稳定；

④医疗器械临床试验质量管理规范规定的其他相关事宜。

（6）临床试验评价指标及判定标准

①主要评价指标：推荐使用术后6个月的有效率。将“产品有效”定义为同时满足以下要求：影像学方面，椎体矢状位Cobb角矫正率至少达到30%；术后伤椎前缘高度比值至少达到70%。疼痛缓解方面，术后VAS评分应小于3分。

a.影像学评价：

矢状位Cobb角矫正率计算公式如下：

椎体矢状位Cobb角矫正率=（术前椎体矢状位Cobb角－术后椎体矢状位Cobb角）/术前椎体矢状位Cobb角×100%；

伤椎前缘高度比值计算公式如下：

伤椎前缘高度比值=伤椎前缘高度/伤椎上下椎体前缘高度的平均值×100%。

b.疼痛评价：

采用视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）评估，共计10 分，分值越低，患者疼痛程度越轻。

②次要评价指标：

患者术后腰背部疼痛及功能状态（通常采用Oswestry功能障碍指数（Oswestry disability index，ODI）进行评价）、手术时间、骨水泥注入量、止痛药物服用情况等作为次要评价指标，综合评价临床试验结果。

安全性评价指标：是否存在骨水泥渗漏或产品部件失效引起的并发症；是否存在穿刺相关神经、脊髓损伤。

（7）临床试验观察时间

作为经皮椎体后凸成形术的关键工具，需对比术前和术后的治疗效果，相关观察指标的对比需包括术前、术后即刻以及术后1个月、3个月、6个月随访的各个观察点之间的对比。临床试验的持续时间取决于所有安全性和有效性数据的获得，建议至少随访至6个月，可根据实际情况适当延长，期间设置若干个观察点。

（8）对照产品的选择

对照产品需选择目前临床正广泛使用的、对相应适应证的疗效已被证实并得到公认的、来源于同一厂家生产的产品。对照产品的材料、设计、适应证与试验产品需具有可比性。需提供对照产品的选择依据。

（9）样本量的估算

样本量一般以临床试验的主要评价指标进行估算。需在临床试验方案中说明样本量估算的相关要素及其确定依据、样本量的具体计算方法。

提供所选样本量足以评价所申报产品有效性的统计学证据，至少包括以下内容：对照组与试验组主要评价指标下的预期疗效、预期的组间差异、检验界值、显著性水平(α)、把握度(β)、预期失访率、所用到的样本量计算公式或所使用的统计学软件、建议报告引用的参考文献等。

（10）人口统计学和基线特征

①人口统计学资料：如性别、年龄、身高、体重、骨密度及骨代谢指标等；

②临床疗效相关的基线数据：考虑因素包括疾病的节段和程度、临床分类等；

③既往病史：是否有营养不良（钙、磷、蛋白质、铁）、血友病、激素缺乏（生长激素、甲状旁腺素等）、放射治疗、吸烟、嗜酒、手术史、糖尿病史、过敏病史、长期服用糖皮质激素病史等。

（11）统计分析方法

需明示具体的统计分析方法以及统计分析软件及版本。

数据分析时需考虑数据的完整性，所有签署知情同意并使用了受试产品的受试者必须纳入分析。数据的剔除或偏移数据的处理必须有科学依据和详细说明。

临床试验的数据分析需基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set，FAS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）和安全集（Safety Set，SS），研究方案中需明确各分析集的定义。全分析集中脱落病例，其主要研究终点的缺失值的填补方法等需足够保守并在方案中事先予以说明，必要时需进行不同分析策略的灵敏度分析，以评价缺失数据对研究结果稳定性的影响。

主要研究终点指标的分析需同时在全分析集和符合方案集上进行；安全性指标的分析需基于安全集。

临床试验数据的分析需采用国内外公认的经典统计分析方法。临床试验方案需明确统计检验的类型、检验假设、判定疗效有临床意义的界值（非劣效界值）等，界值的确定需有依据。

对验证期间发生的所有不良事件的种类、严重程度、发生频率及与验证产品的关系将列表描述。

申办者需提供基于所有临床试验数据的统计分析报告，以便临床试验牵头单位根据此报告撰写临床试验总结报告。

（十三）产品的不良事件历史记录

通过搜集已上市产品的相关投诉及不良事件，椎体成形球囊扩张导管常见不良事件有：充盈或排空问题；插入困难；球囊破裂、卡塞、泄漏等。

（十四）产品说明书和标签要求

椎体成形球囊扩张导管的说明书和标签需符合《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）和YY/T 0466.1中的相关要求。

三、起草单位

本指导原则由国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心编写并负责解释。

附件1

椎体成形球囊扩张导管注册技术

审查指导原则

本指导原则旨在指导和规范椎体成形球囊扩张导管（以下简称球囊扩张导管）产品的注册申报工作，帮助注册申请人理解和掌握该类产品的原理、结构、主要风险、性能、预期用途等内容，用来指导注册申请人准备和撰写申报资料。同时也可以用于帮助审评人员把握技术审评工作基本要求和尺度，对产品安全性、有效性做出系统评价。

本指导原则所确定的核心内容是在目前的科技认知水平和现有产品技术基础上形成的。因此，相关人员参考时需注意其适宜性，密切关注适用标准及相关技术的最新进展，考虑产品的更新和变化。随着对产品理解的不断深入，本指导原则相关内容也将适时进行调整。

本指导原则不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法也可以采用，但需提供详细的研究资料和验证资料。需在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

一、适用范围

本指导原则适用于经皮椎体后凸成形术（Percutaneous Kyphoplasty，PKP）中使用的球囊扩张导管的注册申报。

根据《医疗器械分类目录》（国家食品药品监督管理总局公告2017年第104号），分类编码为04-17-01。管理类别为III类。用于骨折的复位和/或在椎体松质骨内形成可供填充物填充的空腔。该产品只作为手术工具使用，不可用于植入。

本指导原则不适用于植入类型的囊袋以及机械结构的撑开器。

二、技术审查要点

（一）产品名称要求

球囊扩张导管产品的命名需采用《医疗器械分类目录》或国家标准、行业标准中的通用名称，或以产品结构和预期目的为依据命名，需符合《医疗器械通用名称命名规则》（国家食品药品监督管理总局令第19号）等相关法规的要求。

（二）产品的结构和组成

椎体扩张球囊导管主要由囊体、显影环、导管（由外管和内管组成）、连接件、单向阀/鲁尔接头（若适用）组成；部分球囊扩张导管可包含预置支撑丝，预置支撑丝由螺纹帽和导丝组成（见图1）。

1.囊体   2.显影环   3.外管   4.内管   5.连接件

6.预置支撑丝7. 单向阀/鲁尔接头（若适用）

图1 球囊扩张导管结构示意图

      a双侧撑开         b单侧撑开（定向撑开）

图2 球囊撑开后的型式

导管可为不锈钢材料或高分子材料，显影环多为铂铱合金，鲁尔接头、连接件的材料为聚碳酸酯（PC）等高分子材料。球囊的材料可为聚氨酯（PU）等。需明确各组件材料牌号。

（三）产品工作原理

球囊扩张导管通过经皮穿刺建立椎体的工作通道，通过该通道将球囊扩张导管置于椎体内，将球囊充压装置的锁定接头与球囊扩张导管的单向阀/鲁尔接头连接，用球囊充盈装置通过显影剂为球囊进行充压，实现球囊在椎体内逐渐扩张，建立注入骨水泥的空腔。产品为一次性使用，灭菌包装。

（四）注册单元划分的原则和实例

球囊扩张导管可单独申报，也可与为完成同一个手术目的而配合使用的工具组合作为同一注册单元申报。囊体材料不同需划分为不同注册单元。

（五）产品适用的相关标准

产品可参考的相关标准如表1所示。

表1 相关产品标准

注:正文中引用的上述标准以其标准号表述。

上述标准包括了产品技术要求中经常涉及到的标准。不包括根据产品的特点所引用的一些行业外标准或其他标准。

（六）产品的适用范围、禁忌症

产品的适用范围需与申报产品的性能、功能相符，并与临床评价资料结论一致。

适用范围：

用于经皮椎体后凸成形术，通过球囊扩张建立骨水泥注入空腔。该产品只作为手术工具使用，不可用于植入。

相对禁忌症可包括：1.与椎体压缩骨折无关的神经压迫引起的根性痛；2.脊柱骨折或肿瘤进入硬膜外腔造成椎管容积变小者；3.严重的椎体骨折、椎体高度丢失70%以上，比较难以治疗者；4.稳定性骨折无症状者；5.需同时治疗3个以上节段者；6.胸腰椎爆裂骨折。

绝对禁忌症：1.出血性疾病或可能增加出血可能性的治疗；2.患者对手术器械或植入物有已知严重过敏反应；3.椎弓根骨折；4.椎体感染或存在未控制的全身感染。

（七）产品的研究要求

1.产品性能研究

需提供产品性能研究资料以及产品技术要求的编制说明，包括功能性、安全性指标以及与质量控制相关的其他指标的确定依据，所采用的标准或方法，采用的原因及理论基础。

虽然目前还没有完全适用于椎体成形球囊扩张导管的国家标准和行业标准，但是可以参照类似产品和相关产品的国家标准和行业标准，并结合实际使用情况制订相应的产品技术指标。例如可参照YY/T 0285.4-2017《血管内导管一次性使用无菌导管第4部分：球囊扩张导管》制订检验项目。由于两者适用范围及结构组成的不同，注册申请人还需根据申报产品工作原理、使用环境及产品特点制定性能指标。

可从以下几个方面对产品的性能进行研究：

充盈压力：球囊整体在工装内充盈时所承受的压力值。

额定充盈容积（cc）：注册申请人规定的球囊最大充盈容积。

额定充盈压力（psi）：由注册申请人规定的球囊最大工作压力。建议在受限条件下进行测试，球囊整体在匹配工装中模拟理想使用状态，在额定充盈压力保持一定时间，各连接处应无泄漏，各组件应无阻塞、爆裂等现象。

最大充盈压力（psi）：球囊整体在匹配工装内，在高于额定充盈压力的情况下匀速缓慢升压，在球囊出现失效（如连接处或组件出现泄漏、爆裂等现象）前，可达到的最大压力。

×100%

疲劳性能：球囊整体在匹配工装内，从初始状态充盈至额定充盈压力（可保持一定时间），卸压后重复上述步骤，且各连接处应无泄漏、各组件无阻塞、爆裂等现象，记录重复次数。

插入力：球囊扩张导管在未充盈状态下通过工作套管插入所需的力。

鲁尔接头及连接件参见GB/T 1962系列标准。

注册申请人还可以根据产品具体的性能要求以及对产品认知水平的提高，补充其他性能研究资料。

2.生物相容性评价研究

（1）预期与人体接触的部分，均需要进行生物相容性评价，必要时进行生物学试验。

（2）实施或豁免生物学试验的理由和论证可参照《医疗器械生物学评价和审查指南》（国食药监械〔2007〕345号）中相关要求。

（3）生物学评价及试验可参考GB/T16886 系列标准。

3.灭菌工艺研究对于经环氧乙烷灭菌的产品，需提供灭菌结果确认和过程控制报告，具体可参照GB 18279系列标准。

对于经辐照灭菌的产品，需明确辐照剂量及相关的验证报告，具体的剂量确定依据可参照GB 18280系列标准。需评价辐照灭菌工序对于高分子部件性能的影响，并提供验证性能的确定依据、验证方案及报告，以及接受指标的确定依据。

4.产品有效期和包装研究

（1）注册申请人需按照《无源植入性医疗器械货架有效期注册申报资料指导原则（2017年修订版）》（国家食品药品监督管理总局通告2017年第75号）的要求，提交产品有效期研究确认资料。如果首次注册时提交的是加速老化验证资料，注册申请人需继续实际时间的老化试验。产品的实际时间的老化试验和加速老化试验需同时进行。依据YY/T 0681.1《无菌医疗器械包装试验方法第1部分：加速老化试验指南》对产品（包括包装）进行加速老化试验和实际时间的老化试验的方式验证其有效期。实时稳定性试验结果是验证产品货架有效期的直接证据。当加速稳定性试验结果与其不一致时，需以实时稳定性试验结果为准。

（2）注册申请人需提交包装研究资料，依据有关国内、国际标准进行（如GB/T 19633.1、GB/T 19633.2、ISO 11607、ASTM F2475、ASTM D4169等）对包装进行分析研究和评价。直接接触产品的包装材料的选择需至少考虑以下因素：包装材料的物理化学性能；包装材料的毒理学特性；包装材料与产品的适应性；包装材料与成型和密封过程的适应性；包装材料与灭菌过程的适应性；包装材料所能提供的物理、化学和微生物屏障保护；包装材料与使用者使用时的要求（如无菌开启）的适应性；包装材料与标签系统的适应性；包装材料与贮存运输过程的适应性。

（3）根据《无源植入性医疗器械货架有效期注册申报资料指导原则（2017年修订版）》的要求，无论加速稳定性试验还是实时稳定性试验，注册申请人均需在试验方案中设定检测项目、检测方法及判定标准。检测项目包括产品自身性能检测和包装系统性能检测两方面。前者需选择与医疗器械货架有效期密切相关的物理、化学检测项目，涉及产品生物相容性可能发生改变的医疗器械，需进行生物学评价。如适用，可采用包装封口完整性检测用于替代无菌检测。后者则包括包装完整性、包装强度和微生物屏障性能等检测项目。其中，包装完整性检测项目包括染色液穿透法测定透气包装的密封泄漏试验、目力检测和气泡法测定软性包装泄漏试验等；包装强度测试项目包括软性屏障材料密封强度试验、无约束包装抗内压破坏试验和模拟运输试验等。

（八）产品的主要风险

注册申请人需根据YY/T 0316《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》的要求，对产品全生命周期的各个环节实施风险管理，判断与产品有关的危险（源），估计和评价相关风险，控制这些风险并监视控制的有效性，确保剩余风险可接受。注册申请人提供注册产品的风险管理报告需扼要说明：

1.在产品的研制阶段，已对其有关可能的危险（源）及产生的风险进行了估计和评价，并有针对性地实施了降低风险的技术和管理方面的措施。

2.在产品性能测试部分中验证了这些措施的有效性，达到了通用和相应专用标准的要求。

3.对所有剩余风险进行了评价。

4.全部达到可接受的水平。

5.对产品的安全性的承诺。

表2、表3是依据YY/T 0316的附录E提示性列举了椎体成形球囊扩张导管可能存在危险的初始事件和环境，示例性地给出了危险、可预见的事件序列、危险情况和可发生的伤害之间的关系。

表2 产品主要初始危险因素

表3 部分危险、可预见的事件序列、危险情况

和可发生的伤害之间的关系

由于球囊扩张导管功能和结构的差异，本章给出的风险要素及其示例是常见的而不是全部的。上述部分只是风险管理过程的组成部分，不是风险管理的全部。注册申请人需按照YY/T 0316中规定的过程和方法，在产品整个生命周期内建立、形成文件和保持一个持续的过程，用以判定与医疗器械有关的危险、估计和评价相关的风险、控制这些风险并监视上述控制的有效性，以充分保证产品的安全和有效。

（九）产品技术要求的主要性能指标

根据球囊扩张导管的主要功能和预期用途，产品的技术指标主要包括产品的外观、尺寸、物理性能、化学性能和无菌性能等。不同注册申请人的产品参数根据设计要求可有所区别，并根据自身产品的技术特点制订性能指标要求，但不得低于相关强制性国家标准、行业标准的要求。

在技术要求中明确型号规格划分说明。

产品技术要求中规定的“性能指标”部分建议参考以下内容：

1.外观。

2.尺寸：导管有效长度、导管外径、球囊长度、囊体在额定充盈体积时的尺寸；支撑丝直径、长度。

3.预置支撑丝：耐腐蚀性、配合性能等。

4.球囊扩张导管的射线可探测性。

5.化学性能：重金属，酸碱度，蒸发残渣，吸光度等。

6.物理性能

（1）球囊扩张导管的耐压性能：额定充盈压力，该值一般不得低于300psi；

（2）连接部位连接强度；

（3）泄漏：球囊扩张导管的连接处或其他部分不应有液体泄漏。

7.无菌：产品应无菌。

8.环氧乙烷灭菌产品还应制定环氧乙烷残留量要求。

（十）同一注册单元内检验典型性产品确定原则和实例

在同一注册单元内所检验的产品需具有代表性。原则上不同类型的组件需分别选取典型性产品进行检验，还需综合考虑产品材质、结构以及功能的差异。

（十一）产品生产制造相关的要求

1.根据产品设计方案，明确产品工艺流程，提交工艺流程图，明确特殊过程和关键工艺，提供特殊过程的确认资料以及关键工艺的验证资料。如：产品的主要工艺有机加工、球囊成型、球囊折叠、熔接/粘接、清洗、组装、包装、灭菌等工序。如有外购组件，还需提供外购组件质量控制要求等信息。

2.注册申请人需提交研制、生产场地的相关信息。如有多个研制、生产场地，需概述每个研制、生产场地的实际情况。

（十二）产品临床评价要求

注册申请人需按照《医疗器械临床评价技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号）的要求选择合适的临床评价路径提交临床评价资料。

1.同品种医疗器械评价路径

详见《医疗器械临床评价技术指导原则》中通过同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据进行分析评价要求。

2.临床试验评价路径

选择进行临床试验，则需严格按照《医疗器械临床试验质量管理规范》（国家食品药品监督管理总局、中华人民共和国国家卫生和计生委员会令第25号）进行临床试验，并提交完整的临床试验资料。临床试验的设计可参考《医疗器械临床试验设计指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2018年第6号）。

境外注册注册申请人如有境外临床试验数据，可参照《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2018年第13号）的要求提交相关临床试验资料。

对于需要在境内开展临床试验的情况，开展临床试验研究前，制定临床试验方案时建议考虑以下因素：

（1）临床试验设计类型

为了保证试验结果的真实客观性和可比性，建议采用具有良好对照的前瞻性随机对照临床试验。采用其他临床试验，如成熟设计产品可考虑单组目标值方法，申办者需提供充分的理由解释试验结果的客观性和可靠性。

（2）入选标准

PKP主要用于骨质疏松导致的椎体压缩性骨折。

①年龄范围：一般为50-80岁的患者；

②骨骼情况：疼痛性骨质疏松椎体压缩骨折，骨密度提示存在骨量丢失或骨质疏松（DXA骨密度T值≤ -2.5），主诉有明显的腰背部疼痛，无神经压迫症状；有明确责任节段（体格检查提示病变部位与影像学检查确定的节段一致）；

③疾病原因：骨质疏松性压缩骨折；

④充分知情并签署知情同意书。

（4）排除标准

①椎体后壁不完整患者；

②伴有精神疾病或老年痴呆患者；

③有手术禁忌者；

④因神经受压而导致的腰背痛及相应神经症状；

⑤椎体感染或存在未控制的全身感染；

⑥高能量损伤所致创伤性椎体骨折，椎体后壁破坏广泛，较大范围不完整、后方韧带复合体损伤者；

⑦受试者合并的其他疾病限制其参加研究，不能依从随访或影响研究的科学性完整性，如患有风湿性关节炎、强直性脊柱炎患者，筛选前30天内参加了其他药物或医疗器械临床试验；

⑧拒绝签署知情同意书。

（5）受试者退出标准及退出受试者的处理

退出标准：

①受试者撤回知情同意书；

②研究者认为不再适合继续进行临床试验者；

③受试者死亡；

④受试者失访；

⑤申办者要求终止试验。

退出受试者的处理：

①尽可能记录最后一次生命体征、术后情况和局部体征检查、影像学资料和不良事件等；

②将终止试验的时间和原因详细记录在病例报告表上；

③对因不良事件而终止试验的受试者必须随访至不良事件得到解决或稳定；

④医疗器械临床试验质量管理规范规定的其他相关事宜。

（6）临床试验评价指标及判定标准

①主要评价指标：推荐使用术后6个月的有效率。将“产品有效”定义为同时满足以下要求：影像学方面，椎体矢状位Cobb角矫正率至少达到30%；术后伤椎前缘高度比值至少达到70%。疼痛缓解方面，术后VAS评分应小于3分。

a.影像学评价：

矢状位Cobb角矫正率计算公式如下：

椎体矢状位Cobb角矫正率=（术前椎体矢状位Cobb角－术后椎体矢状位Cobb角）/术前椎体矢状位Cobb角×100%；

伤椎前缘高度比值计算公式如下：

伤椎前缘高度比值=伤椎前缘高度/伤椎上下椎体前缘高度的平均值×100%。

b.疼痛评价：

采用视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）评估，共计10 分，分值越低，患者疼痛程度越轻。

②次要评价指标：

患者术后腰背部疼痛及功能状态（通常采用Oswestry功能障碍指数（Oswestry disability index，ODI）进行评价）、手术时间、骨水泥注入量、止痛药物服用情况等作为次要评价指标，综合评价临床试验结果。

安全性评价指标：是否存在骨水泥渗漏或产品部件失效引起的并发症；是否存在穿刺相关神经、脊髓损伤。

（7）临床试验观察时间

作为经皮椎体后凸成形术的关键工具，需对比术前和术后的治疗效果，相关观察指标的对比需包括术前、术后即刻以及术后1个月、3个月、6个月随访的各个观察点之间的对比。临床试验的持续时间取决于所有安全性和有效性数据的获得，建议至少随访至6个月，可根据实际情况适当延长，期间设置若干个观察点。

（8）对照产品的选择

对照产品需选择目前临床正广泛使用的、对相应适应证的疗效已被证实并得到公认的、来源于同一厂家生产的产品。对照产品的材料、设计、适应证与试验产品需具有可比性。需提供对照产品的选择依据。

（9）样本量的估算

样本量一般以临床试验的主要评价指标进行估算。需在临床试验方案中说明样本量估算的相关要素及其确定依据、样本量的具体计算方法。

提供所选样本量足以评价所申报产品有效性的统计学证据，至少包括以下内容：对照组与试验组主要评价指标下的预期疗效、预期的组间差异、检验界值、显著性水平(α)、把握度(β)、预期失访率、所用到的样本量计算公式或所使用的统计学软件、建议报告引用的参考文献等。

（10）人口统计学和基线特征

①人口统计学资料：如性别、年龄、身高、体重、骨密度及骨代谢指标等；

②临床疗效相关的基线数据：考虑因素包括疾病的节段和程度、临床分类等；

③既往病史：是否有营养不良（钙、磷、蛋白质、铁）、血友病、激素缺乏（生长激素、甲状旁腺素等）、放射治疗、吸烟、嗜酒、手术史、糖尿病史、过敏病史、长期服用糖皮质激素病史等。

（11）统计分析方法

需明示具体的统计分析方法以及统计分析软件及版本。

数据分析时需考虑数据的完整性，所有签署知情同意并使用了受试产品的受试者必须纳入分析。数据的剔除或偏移数据的处理必须有科学依据和详细说明。

临床试验的数据分析需基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set，FAS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）和安全集（Safety Set，SS），研究方案中需明确各分析集的定义。全分析集中脱落病例，其主要研究终点的缺失值的填补方法等需足够保守并在方案中事先予以说明，必要时需进行不同分析策略的灵敏度分析，以评价缺失数据对研究结果稳定性的影响。

主要研究终点指标的分析需同时在全分析集和符合方案集上进行；安全性指标的分析需基于安全集。

临床试验数据的分析需采用国内外公认的经典统计分析方法。临床试验方案需明确统计检验的类型、检验假设、判定疗效有临床意义的界值（非劣效界值）等，界值的确定需有依据。

对验证期间发生的所有不良事件的种类、严重程度、发生频率及与验证产品的关系将列表描述。

申办者需提供基于所有临床试验数据的统计分析报告，以便临床试验牵头单位根据此报告撰写临床试验总结报告。

（十三）产品的不良事件历史记录

通过搜集已上市产品的相关投诉及不良事件，椎体成形球囊扩张导管常见不良事件有：充盈或排空问题；插入困难；球囊破裂、卡塞、泄漏等。

（十四）产品说明书和标签要求

椎体成形球囊扩张导管的说明书和标签需符合《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）和YY/T 0466.1中的相关要求。

三、起草单位

本指导原则由国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心编写并负责解释。

附件5

水胶体敷料产品注册技术审查指导原则

本指导原则旨在指导水胶体敷料产品的研究开发、产品注册申报资料撰写和技术审评。

本指导原则是对水胶体敷料产品的一般要求，注册申请人应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充分说明和细化。注册申请人还应依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需详细阐述理由及相应的科学依据。

本指导原则是对注册申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能满足相关法规要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规、标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时地调整。所列出或引用的标准、指导原则、文件等，其最新版本适用于本指导原则。

一、适用范围

水胶体敷料是一类建立在伤口湿性愈合理论基础上的敷料，根据水胶体基质含量及用途的不同，水胶体敷料可分为薄型和普通型；根据其结构可分为有粘贴边型和无粘贴边型；根据其特殊使用部位的要求，还有骶尾型等特殊形状的产品。

水胶体敷料一般是由水溶性高分子颗粒（如羧甲基纤维素、果胶等）与橡胶等粘性物混合加工而成的黏胶（水胶体层）片状敷料，具有水溶性高分子的吸收性能和橡胶的黏合性能。其外层若有覆膜层，一般为聚氨酯薄膜、聚氨基甲酸乙酯或聚氨基甲酸乙酯覆盖聚氨酯薄膜等材料；若有保护层，一般为离型纸等材料。

本指导原则适用于符合医疗器械定义、结构组成中以水胶体作为主材发挥作用、用于体表伤口、作为第三类医疗器械管理的片状水胶体敷料。

本指导原则不适用于其它形式的水胶体类产品（如水胶体膏剂、水胶体糊剂、水胶体粉剂、水胶体凝胶、水胶体油纱、水胶体与其他材质混合加工的敷料等）。对于含有活性成分或能释放活性物质/能量的物质、人/动物源性材料、组织工程材料、可降解材料等的水胶体敷料，还应遵循其它相关标准或指导原则等的要求，必要时需申请产品的属性界定，本指导原则不再赘述。

二、注册单元划分

主要组成成分或配比不同的产品，应划分为不同的注册单元；管理类别不同的产品，划分为不同的注册单元。

三、注册申报资料要求

（一）综述资料

1.概述

描述申报产品的管理类别、分类编码及名称的确定依据。

2.产品描述

产品描述应全面、详细，至少应包括申报产品名称、原材料、结构性状及相应图示、作用机理、组成成分及组成比例、各组分在产品中的功能、灭菌方式、技术性能指标、使用方法、适用部位、预期用途等，以及是否属于本指导原则适用的范围等。

3.规格型号

说明产品的规格型号及划分依据，明确各规格型号的区别。可采用对比表对不同规格型号的结构组成、性能指标、尺寸等加以描述。

4.包装说明

综述资料应包括有关产品包装信息，应当说明与灭菌方法相适应的初包装信息。

5.适用范围和禁忌症

注册申请人可根据申报产品的具体预期用途及研究资料，参考本指导原则相关内容要求，进一步确认申报产品具体的适用范围及禁忌症。

6.与已上市产品的比较

注册申请人应综述同品种/类似产品国内外研究及临床使用现状、发展趋势。描述本次申报产品与已上市同品种/类似产品的相似点和不同点，建议以列表方式表述，比较的项目建议包括产品名称、结构组成、适用部位、预期用途、产品设计、原材料、生产工艺、灭菌方式、性能指标、有效期、已上市国家等。已上市产品应符合本指导原则的定义范畴，可包括本企业或其它企业已上市水胶体敷料类产品。

（2
研究资料

至少应包含如下内容：

1.原材料控制

说明原材料的选择依据，明确产品的起始材料，列明产品生产过程中由起始材料至终产品所需全部材料（包括加工助剂等）的化学名称、供应商名称、商品名/材料代号、CAS号、化学结构式/分子式、纯度、分子量及分子量分布（如适用）等。原材料应具有稳定的供货渠道以保证产品质量，需提供原材料生产厂家的资质证明及外购协议，所用原材料的质量控制标准和检验报告（包括材质单和进货检验报告）。

注册申请人应提交相关资料以说明各组分的安全性、有效性，如材料安全性数据表、相关毒理学数据、临床应用史等支持资料。

对于首次应用于医疗器械的新材料，应提供该材料适合用于产品预期临床用途的相关研究资料。

明确各组分的使用量/投料比、作用及终产品中各组分比例、建议以列表的形式提供；对生产加工过程中所使用的添加剂（如增粘剂、增塑剂、软化剂、抗氧化剂、调色剂等成分）、助剂等均应说明起始用量或浓度，助剂或非预期/不期待物质去除措施及对残留量的控制标准。说明原材料的配比依据，不同配方可能影响水胶体敷料的基本性能，如粘性、柔软性、透气性、吸水性及吸水后完整性等，建议提供相应的研究资料。

2.产品性能研究

应当提供产品性能研究资料，包括有效性、安全性指标以及与质量控制相关的其它指标的确定依据，所采用的标准或方法、采用的理由及理论基础。应根据产品的性能特点，制定适合产品的技术指标和检验方法，并说明依据。

3.生物相容性评价研究

生物相容性评价资料应包括：

（1）生物相容性评价的依据、项目和方法；

（2）产品所用材料的描述及与人体接触的性质；

（3）实施或豁免生物学试验的理由和论证；

（4）对于现有数据或试验结果的评价。

应按照GB/T 16886《医疗器械生物学评价》系列标准进行生物学评价或试验，在评价项目选择时应考虑产品累积使用的接触时间。

4.灭菌工艺研究

参照GB 18280.1 《医疗保健产品灭菌辐射第1部分：医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求》等相应规定，提交产品包装及灭菌方法选择的依据，经过确认并进行常规控制，并应开展以下方面的确认：

（1）产品与灭菌过程的适应性：应考察灭菌工艺对于水胶体敷料的影响；

（2）包装与灭菌过程的适应性；

（3）应明确灭菌工艺（方法和参数）和无菌保证水平（SAL），并提供灭菌确认报告。无菌保证水平（SAL）应不高于1×10-6；

（4）残留毒性：若灭菌使用的方法容易出现残留，应当明确残留物信息、控制标准及采取的处理方法，并提供研究资料。

5.产品有效期和包装研究

应提供产品有效期的验证资料。在稳定性研究中应监测整个有效期内确保产品安全性和有效性的关键参数，如在产品技术要求中所描述的参数，并提交所选择测试方法的验证资料。应考虑加速/实时老化对于终产品的影响，以及产品的稳定性和批间可重复性。还应通过无菌检测、包装完整性检测证明产品在有效期内保持无菌状态。

产品包装验证可根据有关国内、国际标准进行，提交产品的包装验证报告；必要时，考虑包装材料迁移对产品的影响。

6.其它研究资料

结合申报产品的特点，如适用，开展证明产品安全性、有效性的其它研究，并提供研究资料。

（三）生产制造信息

提交产品的生产工艺管理控制文件，详细说明产品的生产工艺和步骤，列出工艺图表，对生产工艺的可控性、稳定性应进行确认。明确关键工序和特殊工序的控制参数，例如水胶体密炼、挤出成型、覆膜等工序控制参数，提供产品加工过程中以及终产品的质量控制要求。

若产品有多个研制、生产场地，应当概述每个研制、生产场地的实际情况。

（四）产品风险分析

按照YY/T 0316《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》的要求，对产品生命周期全过程实施风险管理。注册申请人在产品准备申请注册上市前，应对风险管理过程进行评审。评审应至少确保：风险管理计划已被适当地实施；综合剩余风险是可接受的；制定产品上市后的追溯与临床应用信息收集制度。

产品风险管理报告包括风险分析、风险评价、风险控制。产品风险管理资料至少应包括：

1.产品安全特征清单；

2.产品可预见的危害及危害分析清单（说明危害、可预见事件序列、危害处境和可能发生的损害之间的关系）；

3.风险评价、风险控制措施以及剩余风险评价汇总表。

对于风险管理报告及提交的风险管理资料的要求可参考YY/T 0316。

（五）产品技术要求

产品技术要求的制定应符合《医疗器械产品技术要求编写指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第9号）的法规要求。注册申请人应根据产品的技术特征和临床使用情况来确定产品安全有效、质量可控的技术要求与检验方法。对注册申请人宣称的产品的所有技术参数和功能，应在产品技术要求中予以规定。技术指标应不低于相关的国家标准或行业标准，产品技术要求中的试验方法均应为已验证的方法。若对公认标准中的试验方法有所修改，应说明修改的内容及原因，并提交验证资料。对于相关行业标准、国家标准或国际标准中不适用的推荐要求条款，应说明不适用的原因。

常见的技术指标包括以下几点（不限于此）：

1.外观

2.尺寸

3.液体吸透量

4.阻水性

5.持黏性

6.剥离强度

7.可伸展性

8.永久变形

9.酸碱度

10.重金属含量

11.阻菌性

12.无菌

13.其它

如有不适用的项目，请予以说明。

产品技术要求中应明确列出规格型号并阐明各规格型号之间的区别和划分依据，产品结构及其示意图，产品各组成部分的材料、组成比例及质控标准，产品的灭菌方法、初包装材料、有效期等内容。

建议根据产品特点和在临床上所需达到的性能，增加相应的技术指标要求，如水胶体敷料使用后的剥离完整性等。注册申请人还应考虑主要成分、添加剂、助剂、非预期/不期待物质等是否存在潜在毒性等问题，必要时在产品技术要求中设定相应的指标加以控制。建议对产品的热原或细菌内毒素进行控制。

（六）产品注册检测

若申报的产品包括多个型号，产品检测选取的典型性型号应当能代表本注册单元内其它产品的安全性和有效性，并说明典型性型号选择的依据。例如，组成、结构、薄厚、形状、性能等具有差异的产品，建议分别选取典型性型号，进行差异性检测。

（七）产品动物实验

对于适用范围、宣称功效、作用机理、材料工艺等与已获准境内注册产品存在较大差异的，在开展人体临床评价前有必要进行动物实验初步确认其安全有效性的产品，应提交动物实验研究资料。

建议注册申请人建立与拟申报产品预期用途相对应的动物模型，并对模型选择的合理性进行说明和论证，还应充分考虑合理的动物模型数量，适当的对照及实验分组，观察时间等。

（八）产品临床评价

1.水胶体敷料的临床评价考虑

水胶体敷料的临床评价应遵循医疗器械产品研究和开发的基本规律，通过科学的过程来评估产品临床效果和潜在风险，最终确定产品的安全性和有效性，并为产品使用说明书的撰写提供依据。在进行临床评价之前，应明确水胶体敷料的临床作用机理、对伤口的预期作用效果，可能带来的风险和可能出现的不良事件，并在临床评价时予以充分考虑。

根据《关于公布新修订免于进行临床试验医疗器械目录的通告》（国家药品监督管理总局告2018年第94号），对应《医疗器械分类目录》中14-10-05中举例Ⅲ类水胶体敷料或水胶体敷贴免于进行临床试验，豁免情况不包括：（1）适应症宣称可以促进上皮化、引导组织再生、促进伤口愈合、减轻疼痛、抗菌、防感染、抗病毒、止血、溶解坏死组织、减少疤痕、防粘连、作为人工皮/皮肤替代物等作用的产品；（2）宣称可以用于体内伤口、三度烧伤、感染创面、坏死组织较多的创面、发生创面脓毒症的患者等情况的产品；（3）含有活性成分的产品：如药品/药用活性成分、生物制品/生物活性成分、银、消毒剂等；（4）其他新型产品，如新材料、新作用机理、新功能的产品。

对于符合豁免条件的水胶体敷料，注册申请人提交申报产品相关信息与《免于进行临床试验医疗器械目录》所述内容的对比资料，以及申报产品与《免于进行临床试验医疗器械目录》中已获准境内注册医疗器械的对比说明和相应支持性资料。

对于不符合豁免条件的水胶体敷料，在满足注册法规要求的前提下，可按照《医疗器械临床评价技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号）进行同品种产品的临床数据对比、分析、评价，并参考该指导原则要求出具评价报告，或通过临床试验来论证产品临床应用的安全有效性。

2.水胶体敷料临床试验的基本要求

对于水胶体敷料，如需开展临床试验，应符合《医疗器械临床试验质量管理规范》（国家食品药品监督管理总局、中华人民共和国国家卫生和计生委员会令第25号）等相关文件的要求。对于所宣称的产品功效，注册申请人应提交相应的、充分的、具有临床和统计学意义的临床数据支持。

（1）临床试验目的和类型

医疗器械临床试验的目的是对申请注册的水胶体敷料是否具有安全有效性进行科学验证。据此研究目的选择合理的研究设计类型，对该产品在使用环境、应用于目标人群时的效果进行准确评估，为临床试验确定重点，也为确定产品上市后，产品说明书上所标示的适应症提供临床试验证据。建议注册申请人采用随机、对照、前瞻性研究设计。

不同伤口的病因、病程发展、预期愈合时间、治疗方法、标准护理方式等均存在差异，针对不同的伤口类型建议提交相应的安全性和有效性临床数据，来支持申报的预期用途。

（2）研究人群

临床试验研究人群的选择，取决于产品预期使用的创面类型和程度。在试验开始之前，首先应根据水胶体敷料的特性和作用机理、适用的伤口类型等确定临床应用时的适应症人群，即患有某种类型伤口的患者，并根据临床试验的特点和可能的影响因素，制定入选标准和排除标准。这些标准除能够代表研究人群的特征外，还应考虑可能对临床效果评价产生影响的相关因素，并进行控制。另外，需确定产品临床应用时的禁忌人群，如对水胶体敷料所含成分过敏的患者及其他不适合使用的人群。

（3）对照组选择

建议选择已获准境内注册的、结构组成及适用范围相同或类似、有足够证据证明其治疗有效性的对照产品，并说明选择的依据，对照组和试验组患者都采用相同的治疗方法、标准护理等。为减少偏倚，临床试验应做到严格的随机分组，并且在采集临床试验观察指标时，要有防止主观倾向性的措施，必要时请第三方作为试验终点的判定者。

（4）样本量估计

临床试验方案中应给出估计样本量大小的依据和方法。研究中所需样本量与研究目的、主要评价指标、个体间变异程度有关，还与假设检验的具体内容以及I、II类错误、组间客观差异的大小有关，不同类型研究设计对样本量也有影响。对样本量进行估计时还应该考虑到受试者退出试验以及其它可预见的偏离试验方案的情况。

（5）评价指标

敷料宣称的预期用途通常有两大类：改善伤口愈合；改善伤口护理。注册申请人应根据产品宣称的预期用途，选择相应的评价指标。对于宣称具有某项功能的产品（如促进上皮化、引导组织再生、促进伤口愈合、减轻疼痛、抗菌、防感染、抗病毒、止血、溶解坏死组织、减少疤痕、防粘连、作为人工皮/皮肤替代物等），应比较试验组与对照组的差异是否具有临床统计学意义。

评价指标应至少包括有效性指标和安全性指标，对不良事件和禁忌症应有处理和预防措施，以减少患者的风险。临床试验过程中还需记录创面治疗护理情况、全身或局部用药的情况、患者基础疾病控制情况等影响因素。

A.有效性评价指标（不限于此）：

a.主要疗效评价指标：创面闭合率

创面闭合率=[（治疗前创面面积－治疗后创面面积）/治疗前创面面积]×100%。

若选择创面完全闭合的时间点作为临床试验观察终点，应记录创面闭合时间。“完全闭合”是指皮肤的完整性得到恢复，创面闭合时间是指创面闭合率达100%的天数。如果伤口的完全闭合仅能持续很短的一段时间，则这种闭合的临床意义非常有限。这种情况通常建议继续对评估指标进行测定，并进行研究。

鉴于水胶体敷料可能不用于创面愈合的整个周期，也可选择创面未完全闭合的时间点作为临床试验观察终点，记录创面闭合率，观察创面愈合速度，说明各观察时间点和观察终点选择的依据，并评估使用水胶体敷料后对整个创面愈合周期的影响。

b.次要疗效评价指标：如疼痛程度、渗液量、体液流失量、出血情况、产品使用是否方便、产品是否粘连伤口的新生肉芽组织、伤口愈合后质量（如愈合后疤痕情况、愈合皮肤的轮廓和感觉、皮肤斑纹或色泽的正常化）等。

B.安全性评价指标（不限于此）：

a.全身/局部反应及安全性

试验过程中观察患者全身反应及局部皮肤/粘膜有无刺激性，对于创面敷料记录创面分泌物及肿胀、疼痛等情况，是否加重创面感染、延缓创面愈合等。记录患者更换产品时有无明显疼痛，是否在治疗中或治疗后出现不同于治疗前的症状或不适，如治疗部位局部创面或创面周围皮肤有无改变（如颜色改变、肿胀、皮疹或有瘙痒感等），有无全身不适。伤口深部软组织、韧带、骨膜或关节囊若出现不良变化，也应进行评估。当出现的伤口恶化现象（红肿、疼痛、感染、组织坏死、伤口大小增加、发热、需要重复清创或截肢等其它外科手术干预等）与试验产品相关时，或出现严重不良事件时，应考虑暂停临床试验。

b.伤口感染发生率

临床上可以通过病变部位取样和细菌培养，获取病原学证据来评估伤口是否发生了感染。在未获得病原学证据时，亦可依据病变部位的红肿、温度、渗出物或脓液、气味、疼痛、全身体温升高、实验室检查白细胞增多等症状和体征，判断是否发生了伤口感染。

c.统计不良事件发生率及程度

对于医疗器械的安全性评价，应该尽可能从每个临床试验中搜集相关的安全信息，最为常用的方法是通过受试者主动报告或研究者非诱导式询问试验过程中发生的所有不良事件获得。在临床试验过程中所有的安全指标都应该引起足够的重视。

（6）临床终点的评估和量化

对临床试验来讲，评估临床终点的方法应预先确定，并在临床试验整个过程中做到统一规范。确定临床终点的时间，应基于所应用创面的疾病自身发展特点、产品宣称功效等来确定。在临床试验过程中需要定期对伤口进行测量，伤口的评分系统是决定研究有效性的基础，临床试验可以采用医学界已广泛接受的评分系统。对伤口特征进行评估量化的方法学，目前正处于不断的发展过程中，不论使用何种方法，建议考虑以下因素：

A.伤口的分类

参照国际公认的伤口分类及分级标准，确定伤口的大小、部位、持续时间、全身伤口总面积等，如存在多处伤口，要明确目标评价伤口。

B.伤口的大小

测量伤口大小与其它伤口评估的参数，包括渗出液、坏死组织、腐肉、肉芽组织、窦道、潜行等，都是反映伤口变化的客观数据。常用的伤口测量方法有最大长度法、钟表法、复合法、照片法和循迹法等。

C.伤口外观影像记录

建议对所有的研究部位都采用统一标准的照相和成像程序，记录临床观察时的伤口外观，并对病历报告表（CRF表）中所记录的测量结果进行确认。

（7）统计分析

在设计临床试验方案时，应考虑选择适合的统计分析方法，在统计分析前应制订详细的统计分析计划，并注意以下几点：

A.统计分析方法

应在方案中明确写出将要采用的统计分析方法。建议在意向性治疗（ITT）分析集进行统计分析，对于未能观察到安全性或有效性终点的受试者，应进行灵敏度分析，建议按照失败或者无效计算。

B.基线资料的统计分析

在随机对照临床试验中，对入组时两组基线资料的均衡性分析可以评判临床试验的随机化方案执行质量。基线资料不仅包括受试者人口学资料，还应包括有效性评价指标。

C.有效性指标的假设检验与总体参数估计

在统计分析计划中对主要疗效指标的统计假设应预确定一个明确的检验假设，如进行与标准治疗对照试验的优效性假设、与已获准境内注册对照产品的非劣效假设等进行检验，并正确选用相应的统计检验方法进行分析，对主要疗效指标的总体疗效范围进行估计，同时还应对水胶体敷料的次要疗效指标和有关产品性能特征进行统计分析，以满足临床试验目的的要求。

D.安全性指标的统计描述

对试验期间发生的所有不良事件均应进行分析，将可能与水胶体敷料有关的不良事件作为不良反应报告，并以分组列表方式直观表示，所列表应按不良事件累计系统显示其发生频度、严重程度以及与所用水胶体敷料的因果关系。

（九）产品说明书、标签和包装标识

产品说明书、标签和包装标识应符合《医疗器械说明书、标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）、YY/T 1293.4等相关要求，同时还应注意以下几点（不限于此）：

1.进口产品说明书中内容应忠实于原文，提交完整版的原文说明书、标签及中文翻译件。

2.产品适用范围及相关性能介绍所宣称内容应有充分的支持资料，不能夸大。

3.使用说明应详细阐明所申报产品应用于患者时具体的操作步骤，是否需要配合其它产品使用；产品的单片使用时间和累积使用时限。

4.注明产品的组成成分，对产品所含成分过敏的患者，应有相应的警示。

5.在说明书中明确产品的禁忌症、针对产品特点的特殊注意事项、警示信息、可能的不良反应及处理措施等。水胶体敷料一般不适用于渗液较多、坏死组织较多或有死腔、潜行、窦道、瘘管等的伤口，不适用于四周皮肤脆弱或已受刺激的伤口和骨、肌腱暴露的伤口，不适用于肉芽组织过度增生的伤口，不适用于感染性伤口或炎症期伤口、癌性伤口等，亦禁用于体内伤口、三度烧伤、创面脓毒症，建议注明。

6.建议注明“本产品的使用及更换应符合医疗部门相关操作规范及相关法规的要求”或类似的警示性语言。

7.说明书中列出的性能测试或试验研究结果，应注明是来自体外试验、动物实验，还是人体试验。

8.产品的储存、运输要求。

9.其它应载明的内容。

四、参考文献

1.《医疗器械监督管理条例》（中华人民共和国国务院令第680号）

2.《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号）

3.《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）

4.《关于公布新修订免于进行临床试验医疗器械目录的通告》（国家药品监督管理局通告2018年第94号）

5.《医疗器械临床评价技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号）

6.《医疗器械临床试验质量管理规范》（国家食品药品监督管理总局、中华人民共和国国家卫生和计生委员会令第25号）

7. GB/T 16886《医疗器械生物学评价》系列标准

8. YY/T 0471《接触性创面敷料试验方法》系列标准

9. YY/T 1293.4-2016《接触性创面敷料第4部分：水胶体敷料》

10. YY/T 0316-2016《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》

11. U.S. Food and Drug Administration. Guidance for Industry Chronic Cutaneous Ulcer and Burn Wounds- Developing Products for Treatment

12.《单纯性和复杂性皮肤及软组织感染抗菌药物临床试验指导原则》（原国家食品药品监督管理局《关于印发健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则等18项指导原则的通知》（国食药监注〔2012〕122号））

五、起草单位

本指导原则由国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心编写并负责解释。

附件2

人工关节置换术用丙烯酸树脂骨水泥注册

技术审查指导原则

本指导原则旨在为注册申请人进行人工关节置换术用丙烯酸树脂骨水泥产品注册申报提供参考，同时也为审评机构对注册申报资料的技术审评提供技术指导。

本指导原则系对人工关节置换术用丙烯酸树脂骨水泥产品的一般要求，注册申请人需依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化，并依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用。

本指导原则是对注册申请人和审评人员的技术指导性文件，不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行。如果有其他科学合理的替代方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。需在遵循相关法规和标准的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制订的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。

一、适用范围

本指导原则适用于按照医疗器械管理的人工关节置换术用丙烯酸树脂骨水泥产品，其他临床用途的骨水泥可结合使用情况参考本指导原则适用部分。

二、注册单元划分

该类产品由一般由粉体与液体两部分组成，粉体中包含聚甲基丙烯酸甲酯均聚物或含有聚甲基丙烯酸甲酯的共聚物或者两者的混合物构成的聚合物粉体、过氧化二苯甲酰引发剂、二氧化锆或者硫酸钡显影剂等；液体中含有甲基丙烯酸甲酯（MMA）单体、N,N-二甲基对甲苯胺活化剂、对苯二酚阻聚剂等。

丙烯酸树脂骨水泥粉体和液体的组分和配比不同，引起产品性能及工作特性差异，原则上将产品划分为不同的注册单元。

三、注册申报资料要求

注册申报资料在按照《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2014年第43号）、《关于药械组合产品注册有关事宜的通告》（国家食品药品监督管理局通告2009年16号）进行提供的基础上，还需包括但不限于以下几方面内容：

（一）综述资料

1.描述产品工作原理、作用机理（如适用），以及区别于其他同类产品的特征等内容。

2.注册申请人需明确骨水泥粉体和液体的主要成分及各自的含量（或比例）、粉体组分的形态、粒径分布等；提供产品原材料相关资料，包括各原材料来源、双方采购协议、质量控制标准等。注册申请人需提交相关资料以说明各组分的安全性、有效性，如材料安全性数据表、相关毒理学数据、相关临床应用史等支持资料。

3.说明组成材料中是否含有药品成分；若有，需提供药物名称（通用名及英文名称）、化学结构式、分子式、商品名称、含量、作用、药物在粉体中分散的方式。

4.明确产品包装规格，描述产品具体采用的包装容器的材料和规格，需说明与灭菌方法相适应的最初包装的信息。

5.适用范围和禁忌症：提供产品适用范围、预期使用环境、使用方法、适用人群及禁忌症信息。

6.提供参考的同类产品（国内外已上市）或前代产品（如有）的信息，阐述申请注册产品的研发背景和目的。对于同类产品，需说明选择其作为研发参考的原因。同时列表比较说明产品与参考产品（同类产品或前代产品）在工作原理、组成成分、制造材料、性能指标、适用范围等方面的对比情况。

（二）研究资料

1.产品理化性能研究

建议注册申请人依据下表对骨水泥的化学成分、物理性质等进行规定并表征，如不适用，须说明理由。

表一 建议产品理化性能测试项目及相关测试方法

2.丙烯酸树脂骨水泥的工作特性曲线研究

骨水泥粉体与液体按比例混合时会发生聚合反应，开始混合至完全固化，经历混合期、等待期、面团期、固化期，其工作特性直接影响临床使用时的操作时机，申请人在产品开发时需参照YY 0459《外科植入物 丙烯酸类树脂骨水泥》标准的方法对骨水泥的工作特性曲线进行研究，以指导临床骨水泥的操作。需描述骨水泥随温度（考虑临床使用环境的温度及变化区间）、时间的性质变化特征。

3.丙烯酸树脂骨水泥的单体残留评价

注册申请人在产品开发过程中，需通过气相色谱或其他的可行性方法测定骨水泥固化后的单体残留量和单体可洗脱量，制定出单体残留及释放趋势的图，与已上市产品进行文献或试验结果对照。依据有关残留评价研究结果，给出安全性风险评估的合理性结论，以支持对残留单体毒性和产品的安全性评价。

4.丙烯酸树脂骨水泥的动静态力学性能项目

建议注册申请人依据下表对骨水泥力学性能进行评价和测试，如不适用，须说明理由。

表二 产品力学性能评价项目及相关测试标准

5.丙烯酸树脂骨水泥的生物相容性评价研究

作为长期植入体内使用的材料，注册申请人需要对丙烯酸树脂骨水泥的生物相容性进行评价。建议根据GB/T 16886.1标准中规定的与骨/组织持久接触的植入医疗器械进行评价，同时还需考虑并评估与血液接触或单体/颗粒进入血液循环系统等风险。按照GB/T 16886.12的推荐，样品制备时需考虑各组分、聚合时间、预期使用和浸提介质。材料需采用模拟临床使用的方法、以接触临床部位时固化的状态进行样品制备，以评价骨水泥在临床使用中对病人和使用者的危害。

6.对于含抗生素骨水泥产品，注册申请人还需准备相关申报资料（包含但不限于如下方面）：

（1）提供药物名称（通用名及英文名称）、化学结构式、分子量、分子式、商品名称、组成成份、含量、作用、药物分散的验证资料；

（2）提供该产品与已获准进入中国市场的含抗生素骨水泥产品在所含药物种类、药物与医疗器械结合方式、所含药物的剂量、释放速率等方面进行比较资料；

（3）明确药物的来源；

（4）若药物为外购，需提供双方供货协议或同类证明性文件，并明确注册申请人对药物的质量要求；

（5）注册申请人需在技术报告中提供药物的药学、药理毒理研究资料综述；

（6）提供含抗生素骨水泥产品的生产工艺流程及关键控制点的研究资料，重点关注药物与医疗器械结合工艺的研究资料、药物与医疗器械结合后的产品加工工艺（如灭菌）对药物性能影响的研究资料、医疗器械与药物相互作用的研究性资料；

（7）提供含抗生素骨水泥产品中药物含量选择依据的相关研究资料或文献资料；

（8）提交药物释放速率的研究资料或文献资料；

（9）提供含抗生素骨水泥产品的稳定性研究资料，并根据研究结果确定产品的贮存条件及有效期；

（10）提供产品设计的立题依据，明确添加药物的目的、作用、工作机理及其必要性；

（11）结合含抗生素骨水泥释放药物的速率及局部抗生素浓度变化、最低抑菌浓度（MIC）、防耐药变异浓度值（MPC值）明确小剂量局部使用抗生素是否引起耐药性，并提供相关的验证报告；

（12）结合全国及部分地区的细菌耐药监测报告、中国人群中关节感染分离菌、抗生素的抗菌谱、抗菌活性、抗生素对主要目标细菌的耐药率等。请说明药物对细菌的敏感率在临床治疗时的可接受标准，提交支持文件，并提供含抗生素骨水泥治疗关节感染有效性的证据。

7.灭菌/除菌工艺研究

描述用于保证产品无菌的质量保证体系，明确产品灭菌工艺方法和参数（环氧乙烷灭菌、辐照灭菌、超滤除菌）和无菌保证水平（SAL），需充分考量灭菌方式对产品及聚合后骨水泥性能的影响并提供灭菌确认报告。如灭菌使用的方法容易出现残留，需明确残留物信息及采取的处理方法，并提供研究资料。

8.产品有效期和包装研究

提供产品有效期和包装的验证报告（包括产品物理、化学、功能稳定性和包装密封稳定性的验证资料）。重点关注组分的稳定性，如单体黏度变化，过氧化苯甲酰含量的变化，以及骨水泥力学性能表现。

9.临床前动物实验

对于产品作用机理、单体释放行为或药代动力学与同类已上市骨水泥显著不同的产品，必要时，需开展动物试验对产品进行评价，建议根据产品预期用途在适合的动物模型中进行器械的性能评价。

10.其他资料

证明产品安全、有效的其他研究资料。

（三）生产制造信息

1.详述产品生产加工过程，明确产品生产加工工艺（包括详细配制过程描述，如适用），注明关键工序和特殊过程，并说明其过程控制点。如适用，请明确产品生产过程中各种加工助剂的使用情况及对杂质（如残留单体、小分子残留物等）的控制情况并提交相应的验证资料，依据有关残留评价研究结果，给出安全性风险评估的合理性结论。

2.生产场地

有多个研制、生产场地，需概述每个研制、生产场地的实际情况。

（四）风险分析资料  

根据YY/T 0316《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》，注册申请人需对产品原材料、生产加工过程、包装、灭菌、运输、贮存、使用等产品寿命周期的各个环节实施风险管理。每一种可能的潜在危险（源），以及风险发生的原因、危险（源）水平、采取的降低风险的措施以及剩余危害可接受性评定。

（五）产品检验报告

注册申请人需提供具有医疗器械检验资质的医疗器械检验机构出具的检验报告和预评价意见。此外，还需提供检验样品规格型号的选择依据。

所检验型号产品需是本注册单元内能够代表申报的其他型号产品安全性和有效性的典型产品。

（六）产品技术要求

提供产品技术要求的研究和编制说明，详述产品技术要求中性能指标及检验方法的确定依据，提供所采用的标准或方法、采用的原因及理论基础，提供涉及的研究性资料、文献资料和/或标准文本。

性能指标需根据产品特性制定，包括但不限于：

1.理化性能：外观、稳定性、内容物精度、挤入度（如适用）、凝固特性（面团时间、凝固时间、最高温度）、平均抗压强度、抗弯模量、抗弯强度、环氧乙烷残留量；

2.对于所含药品成分（抗生素等），需制定药物定性、定量指标。对抗生素的含量、抗生素释放量、抗生素维持有效释放量的最长时间、抗菌/抑菌性能试验进行规定并检测；

3. X射线可见性；

4.热原；

5.无菌。

（七）临床评价

按照《医疗器械临床评价技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号）提交临床评价资料，如通过同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据进行分析评价时，除《医疗器械临床评价技术指导原则》相关要求项目外，还需充分考虑本指导原则三、（二）研究资料中所列项目，对申报产品与同品种产品进行对比。进口医疗器械还需提供境外政府医疗器械主管部门批准该产品上市时的临床评价资料。注册申请人通过医疗器械境外临床试验数据申报注册的，还需满足《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2018年第13号）的相关要求。涉及临床试验的需纳入使用骨水泥的髋关节病例或膝关节病例，各类型病例需分别具有统计学意义；临床观察时间不少于12个月；评价指标需充分考量假体植入后的稳定性。

（八）产品说明书和标签

产品说明书和标签需符合《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）的要求，此外需注意：

1.明确骨水泥的各组分的比例；

2.明确骨水泥的准备事项及与其配合使用的搅拌和注射装置的要求；

3.需列出禁忌症，如对产品原材料或成分有过敏史者禁用。相关抗生素过敏的提示（如适用）；

4.警示信息及防范措施：在植入骨水泥过程中和刚完成植入之后，必须谨慎监控血压、脉搏和呼吸，这些生命体征如出现任何重大改变，必须立即采取适当的措施；

5.明确产品的储存条件如温度、湿度等；

6.列出产品建议的操作环境温度，及相应温度下的工作特征。

四、参考法规及标准

1.《医疗器械监督管理条例》（中华人民共和国国务院令第680号）

2.《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号）

3.《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）

4.《医疗器械临床评价技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号）

5.《中华人民共和国药典》（2015年版）

6. YY0459-2003 外科植入物 丙烯酸类树脂骨水泥

7. GB/T 16886《医疗器械生物学评价》系列标准

8.《无源植入性医疗器械产品注册申报资料指导原则》（食药监办械函〔2009〕519号）

9.《关于发布无源植入性医疗器械货架有效期注册申报资料指导原则（2017年修订版）的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2017年第75号）

9. YY/T 1429-2016《外科植入物 丙烯酸树脂骨水泥 矫型外科用丙烯酸类树脂骨水泥弯曲疲劳性能试验方法》

10. Guidance for Industry and FDA- Class II Special Controls Guidance Document: Polymethylmethacrylate (PMMA) Bone Cement

五、起草单位

本指导原则由国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心编写并负责解释。

附件3

金属髓内钉系统产品注册技术

审查指导原则

本指导原则旨在指导和规范金属髓内钉系统产品的注册申报工作，帮助注册申请人理解和掌握该类产品的原理/机理、结构、主要风险、性能、预期用途等内容，用来指导注册申请人准备和撰写申报资料。同时也可以用于帮助审评人员把握技术审评工作基本要求和尺度，对产品安全性、有效性做出系统评价。

本指导原则所确定的核心内容是在目前的科技认知水平和现有产品技术基础上形成的。因此，相关人员参考时应注意其适宜性，密切关注适用标准及相关技术的最新进展，考虑产品的更新和变化。随着对产品理解的不断深入，本指导原则相关内容也将适时进行调整。

本指导原则不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

一、适用范围

本指导原则涵盖的金属髓内钉系统适用于四肢骨折髓内固定，主要包括肱骨髓内钉、股骨髓内钉、胫骨髓内钉、关节融合髓内钉等。金属髓内钉系统通常由髓内钉主钉、锁定部件和封帽组成。通常采用符合GB 23102、GB 4234、GB/T 13810、YY 0605.9标准中已认可的金属材料制成。本指导原则不涵盖特殊设计或个性化定制金属髓内钉系统，但适用部分可参照本指导原则。

二、技术审查要点

（一）产品名称要求

产品名称应符合《医疗器械通用名称命名规则》（国家食品药品监督管理总局令第19号）。根据产品的结构及组成可命名为金属带锁髓内钉（系统）、交锁髓内钉（系统）等。特征词可包括使用部位、结构特点、插入方式等。

（二）产品的结构和组成

1.产品结构及组成：金属带锁髓内钉系统主要由髓内钉主钉、锁定部件和封帽组成。锁定部件可包括螺旋刀片、拉力螺钉、锁定螺钉。

2.产品型号规格划分：应在注册申报资料综述资料中提供产品各型号规格的划分原则。产品的型号划分应考虑产品的设计特点及适用部位，明确各型号的产品描述，包括明确系统结构特点、主钉结构特点、适用部位、骨折部位、插入方式等信息，其中系统结构特点包括交锁、带锁或者不带锁，主钉结构特点包括空心、实心，适用部位包括股骨、胫骨、肱骨等，骨折部位可分为近端、骨干、远端，插入方式分为顺行和逆行。例如股骨顺行髓内钉、股骨逆行髓内钉、股骨干部顺行髓内钉、股骨近端髓内钉等。

应在注册申报资料中提供主钉的长度、直径、角度（如适用）、锁定孔的结构、尺寸及位置；锁钉的长度、直径；封帽的直径等。明确临床使用时各组件间的配合关系。

（三）产品工作原理/作用机理

髓内钉经骨远端或近端置入髓腔内，通过髓内固定的方式实现骨折断端固定，其对骨折的固定为应力分散式固定，而非应力遮挡式固定。

（四）注册单元划分的原则和实例

注册单元划分应符合《注册单元划分指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2017年第187号）的要求。

主要组成材料不同的产品原则上应划分为不同的注册单元，作为组合使用的组件可以按同一注册单元申报，如髓内钉主钉、锁定部件（包括：锁钉（或螺栓）、拉力螺钉、螺旋刀片）、封帽等。产品的系统结构特点、固定原理不同的产品应划分为不同的注册单元，如带锁髓内钉或不带锁髓内钉。

（五）产品适用的相关标准

包括但不限于以下标准：

GB 4234.1-2017《外科植入物金属材料第1部分：锻造不锈钢》

GB 23102-2008《外科植入物金属材料 Ti-6Al-7Nb合金加工材》

GB/T 12417.1-2008《无源外科植入物骨接合与关节置换植入物第1部分：骨接合植入物特殊要求》

GB/T 13810-2017《外科植入物用钛及钛合金加工材》

GB/T 16886.1-2011《医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验》

GB/T 16886.5-2017《医疗器械生物学评价第5部分：体外细胞毒性试验》

GB/T 16886.7-2015《医疗器械生物学评价第7部分：环氧乙烷灭菌残留量》

GB/T 19633.1-2015《最终灭菌医疗器械包装第1部分：材料、无菌屏障系统和包装系统的要求》

GB/T 19633.2-2015《最终灭菌医疗器械包装第2部分：成形、密封和装配过程的确认的要求》

YY 0341-2009《骨接合用无源外科金属植入物通用技术条件》

YY 0605.9-2015《外科植入物金属材料第9部分：锻造高氮不锈钢》

YY/T 0316-2016《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》

YY/T 0640-2016《无源外科植入物通用要求》

YY/T 0466.1-2016《医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分：通用要求》

YY/T 0019.1-2011《外科植入物髓内钉系统第1部分：横截面为三叶形或V形髓内钉》

YY/T 0019.2-2011《外科植入物髓内钉系统第2部分：髓内针》

YY/T 0591-2011《骨接合植入物金属带锁髓内钉》

YY/T 0727.1-2009《外科植入物金属髓内钉系统第1部分：髓内钉》

YY/T 0727.2-2009《外科植入物金属髓内钉系统第2部分：锁定部件》

YY/T 0727.3-2009《外科植入物金属髓内钉系统第3部分：连接器械及髓腔扩大器直径的测量》

YY/T 1615-2018《外科植入物 钛及钛合金阳极氧化膜通用要求》

ISO 5832-1《外科植入物金属材料第1部分：锻造不锈钢》

ISO 5832-3《外科植入物金属材料第3部分：锻造钛-6铝-4钒合金》

ISO 5832-11《外科植入物金属材料第3部分：锻造钛-6铝-7铌合金》

上述标准包括了产品适用的相关标准。不包括根据产品的特点所引用的其他标准。本指导原则中所列标准适用最新版本。

（六）产品的适用范围/预期用途、禁忌症

产品的适用范围应与申报产品的性能、功能相符，并应与临床评价资料结论一致。

适用范围：该产品适用于四肢骨骨折髓内固定。根据申报产品具体的适用部位应对适用范围进行细化，明确适用部位。

禁忌症：

1.髓内钉入口处软组织严重损失；

2.感染（髓内钉入口处、髓腔、锁定部件固定处）；

3.小儿的干骺端骨折；

4.多数关节内骨折；

5.已被证明或怀疑对材料过敏；

6.任何能够增加固定失败或术后并发症风险的精神或神经肌肉性障碍；

7.感染性骨髓炎；

8.髓腔过小或闭塞；

9.其他手术禁忌症。

（七）产品的研究要求

1.产品性能研究

应当提供产品性能研究资料以及产品技术要求的编制说明，包括功能性、安全性指标以及与质量控制相关的其他指标的确定依据，所采用的标准或方法，采用的原因及理论基础。

由于金属带锁髓内钉系统的结构较为复杂，设计验证要求较多，因此本指导原则着重以金属带锁髓内钉为例，介绍相关产品性能研究资料要求，其他髓内钉产品可参照相关要求，选择适用的验证项目进行验证。

1.1技术要求性能制定及性能指标的确定依据

注册申请人应提供产品技术要求的研究和编制说明。对于金属髓内钉系统产品，注册申请人应结合临床适用部位的解剖结构及置钉方式等，提供关键尺寸参数的确定依据，如髓内钉主钉直径、长度、锁定孔的结构及关键尺寸，锁钉的直径和长度等。

1.2力学性能要求

1.2.1基本要求

1.2.1.1主钉的静态四点弯曲

试验用于验证与髓内钉主钉设计和材料有关的弯曲强度和弯曲刚度。注册申请人可以参考YY/T 0591中的要求开展相关试验。

应关注该方法的适用性，即该方法特指在沿主体长度（WL≥10×直径）明确定义了均匀开放或封闭截面工作长度（WL）的带锁髓内钉，并且其应用于股骨、胫骨、肱骨等骨干全长。

1.2.1.2主钉的静态扭转试验

髓内钉主钉扭转刚度会对周围骨和骨痂内的载荷转移和应力水平有影响，并且会影响骨愈合速率和强度以及骨的长期改建。髓内钉主钉静态扭转试验用于主钉性能的比较。

1.2.1.3主钉的弯曲疲劳试验

在正常的骨折愈合过程中，骨折愈合后可产生足够的力学支撑，从而会降低髓内钉的应力水平。而在骨支撑不足并且延迟愈合的情况下，骨愈合之前的几周时间内，髓内钉工作长度的非支撑区域可能会产生主应力。此时髓内钉的低循环弯曲强度则会变得很重要。髓内钉弯曲疲劳试验则正是用于验证髓内钉主钉的循环弯曲强度。

1.2.1.4锁定螺钉弯曲疲劳

在植入人体后，锁钉会受循环弯曲力作用。本试验用于表征带锁髓内钉锁钉循环弯曲疲劳强度。

1.2.1.5基于产品适应症选择性能研究

由于髓内钉系统在人体中的受力方式及受力水平未知，会受到多种因素如病人活动程度和类型、周围骨和软组织的状态、骨折类型、病人体重等的影响，因此建议注册申请人结合产品适用部位、结构设计以及骨折分型等，设计相关力学性能试验，以论证产品结构设计、尺寸以及材料等性能的合理性。

对于适用于股骨近端骨折（如转子间骨折、转子下骨折或者合并骨折等）的带锁髓内钉系统产品，需选取结构设计的最差情况，评价拉力螺钉/螺旋刀片/重建锁定螺钉与髓内钉主钉（下称主钉）连接部位的结构疲劳性能。建议通过包埋介质/模拟骨制成的股骨内模型（按照骨折分型制作骨折断面）/机械锁定结构将主钉固定在试验夹具内。采用包埋介质固定时，夹具内表面需带有防止包埋介质旋转的凹槽设计，使用软塞将主钉远端锁定孔和中空开孔封堵，防止包埋介质填充。主钉的远端干部（内外方向）在夹具的垂直平面内，主钉近端外偏角度模拟临床使用情况，根据骨折断面位置的最差情况设置主钉与拉力螺钉/螺旋刀片/重建锁定螺钉的连接部位与包埋平面（或股骨模型骨折断面）的距离。按照制造商推荐的临床使用方法将螺钉置入股骨头（聚氨酯泡沫或其他模量和强度合适的高分子聚合物）中，根据预设的股骨头球心与主钉轴线的水平方向距离，将拉力螺钉/螺旋刀片/重建锁定螺钉与主钉锁定。将夹具固定在疲劳试验机基座上，主钉在冠状面和矢状面的倾斜角度可参照ISO 7206-4: 2010标准中规定的内收角度α（10°±1°）和后倾角度β（9°±1°），或者可参照人体中股骨受力方向并结合带锁髓内钉的设计特点和安装对线要求来设置冠状面和矢状面的倾斜角度。除上述试验对线设置外，也可在安装时不设置冠状面和矢状面倾斜角度，需注意该情形中拉力螺钉/螺旋刀片/重建锁定螺钉与主钉的连接部位以及主钉干部的受力模式与上述设置冠状面和矢状面倾斜角度情形的受力模式不同，不建议直接对比两种方法的试验数据。通过股骨头球心对试验样品施加垂直向下的载荷，在不同的载荷水平下建立F-N曲线，确定106次循环次数的疲劳极限，描述试验样品的断裂失效模式（如连接部位断裂失效、主钉断裂等），并结合临床使用部位的受力情况，说明其接受依据。

对于适用于股骨、胫骨远端干部骨折的带锁髓内钉产品，需选取结构设计的最差情况，评价远端锁定螺钉与主钉的连接部位的结构疲劳性能。将主钉远端部分固定在机械锁定夹具或模拟骨制成的股骨内模型内（按照骨折分型制作骨折断面），根据临床使用推荐的工作距离最差情况设置骨折断面与最靠近近端的远端锁定孔的距离，置入远端锁定螺钉。按照推荐的临床使用方法将近端螺钉置入股骨头（聚氨酯泡沫或其他模量和强度合适的高分子聚合物）中，将螺钉与髓内钉锁定。将夹具或股骨模型固定在疲劳试验机基座上，主钉在冠状面和矢状面的倾斜角度可参照ISO 7206-4：2010标准中规定的内收角度α和后倾角度β，或者可参照人体中股骨受力方向并结合带锁髓内钉的设计特点和安装对线要求来设置冠状面和矢状面的倾斜角度。在不同的载荷水平下建立F-N曲线，确定106次循环次数的疲劳极限，描述试验样品的断裂失效模式（如远端锁定螺钉断裂等），并结合临床使用部位的受力情况，说明其接受依据。

1.2.2力学性能最差情况选择

结合产品使用部位、结构设计特点等选择最差情况进行力学性能研究。最差情形可以借助有限元分析等手段选取。

YY/T 0591中规定的髓内钉主钉静态四点弯曲性能、静态扭转试验、弯曲疲劳试验和锁定螺钉弯曲疲劳强度试验等试验用于对比产品设计、材料及尺寸等性能，建议结合临床预期适用部位，选取直径最小的髓内钉主钉和锁定部件进行相关试验。如有其他情形，注册申请人应提供最差情形选择的合理依据。

1.2.3试验结果接受条件的确定依据

试验建议选用对比法，对比试样可选用已在中国境内上市使用的同类器械，产品的材料、性能、结构、组成及适用范围应具有可比性。

1.3特殊加工工艺

对于钛合金产品，若其表面进行阳极氧化处理，为了评价表面处理工艺可能对产品性能产生的影响，可按照YY/T 1615《外科植入物钛及钛合金阳极氧化膜通用要求》对材料的基体和阳极氧化层进行表征。

1.4产品设计相关研究

1.4.1锁定部件的切出性能（Cut out）研究

注册申请人需考虑拉力螺钉/螺旋刀片的设计（如螺纹/螺旋结构设计、组件间的连接结构设计、尺寸规格等）、适用的骨折分型等因素，提供拉力螺钉/螺旋刀片在体外模拟条件下抵抗移位和切出的性能研究资料。试验方法可参照附录1。

1.4.2作为组合使用的组件材料不相同的，必要时应考虑电偶腐蚀效应。

YY/T 0591中要求制造金属带锁髓内钉锁定部件的材料应与主钉材料一致。因此制造商若采用不同金属材质的锁钉部件与主钉配合，则需综合考虑材料的种类、产品植入时间等内容，必要时开展电偶腐蚀性能的研究。应考虑电偶腐蚀对髓内钉力学性能的影响。

1.5其他

产品若预期在MRI环境中使用，建议开展MRI兼容性研究，否则应在说明书中予以警示。

2.生物相容性评价研究

申报产品的生物相容性评价，按照GB/T 16886.1-2011《医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验》中的系统方法框图及《国家食品药品监督管理局关于印发医疗器械生物学评价和审查指南的通知》（国食药监械〔2007〕345号）中的审查要点进行风险评价，在缺乏相关数据时，应进行必要的生物相容性试验。

3.灭菌工艺研究

对于经辐照灭菌的产品，需明确辐照剂量及相关的验证报告，具体的剂量确定依据可参照GB 18280系列标准。

对于经环氧乙烷灭菌的产品，需提供灭菌结果确认和过程控制报告，具体可参照GB 18279系列标准。

4.产品有效期和包装研究

4.1注册申请人应提交产品有效期研究确认资料，依据《无菌医疗器械包装试验方法第1部分：加速老化试验指南》（YY/T 0681.1）对产品（包括包装）采用加速老化试验和实时老化试验的方式验证其有效期。产品的实时稳定性试验和加速稳定性试验应同时进行。如果首次注册时提交的是加速老化验证资料，注册申请人应继续实时稳定性试验。当加速老化试验结果与其不一致时，应以实时稳定性试验结果为准。

4.2注册申请人应提交包装研究资料，依据有关国内、国外标准（如GB/T 19633.1、GB/T 19633.2、ISO 11607、ASTM F2475、ASTM D4169等）对包装进行分析研究和评价。直接接触产品的包装材料的选择应至少考虑以下因素：包装材料的物理化学性能；包装材料的毒理学特性；包装材料与产品的适应性；包装材料与成型和密封过程的适应性；包装材料与灭菌过程的适应性；包装材料所能提供的物理、化学和微生物屏障保护；包装材料与使用者使用时的要求（如无菌开启）的适应性；包装材料与标签系统的适应性；包装材料与贮存运输过程的适应性。

4.3根据《无源植入性医疗器械货架有效期注册申报资料指导原则（2017年修订版）》（国家食品药品监督管理总局通告2017年第75号）的要求，无论加速稳定性试验还是实时稳定性试验，注册申请人均需在试验方案中设定检测项目、检测方法及判定标准。检测项目包括产品自身性能检测和包装系统性能检测两方面。前者需选择与医疗器械货架有效期密切相关的物理、化学检测项目，涉及产品生物相容性可能发生改变的医疗器械，需进行生物学评价。如适用，可采用包装封口完整性检测用于替代无菌检测。后者则包括包装完整性、包装强度和微生物屏障性能等检测项目。其中，包装完整性检测项目包括染色液穿透法测定透气包装的密封泄漏试验、目力检测和气泡法测定软性包装泄漏试验等；包装强度测试项目包括软性屏障材料密封强度试验、无约束包装抗内压破坏试验和模拟运输试验等。

（八）产品的主要风险

需根据YY/T 0316《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》，充分识别金属髓内钉系统产品的设计、原材料、生产加工、包装、灭菌、运输、贮存、使用等全生命周期内各个环节的安全特征，从能量危害（若涉及）、生物学危害、环境危害、有关使用的危害、因功能失效、老化及存储不当引起的危害等方面，对产品进行全面的风险分析，并详述所采取的风险控制措施。

根据金属髓内钉系统的临床应用及发展史，其主要风险包括（但不限于）：

髓内钉相关设计的风险包括：结构不合理导致的断裂、生物相容性、感染、固定失效等；

髓内钉生产的风险主要包括：错误材料的使用、产品加工缺陷（如砂眼）、错误部件标记、标签错误、灭菌包装的密封性、灭菌过程等。已识别或可预见导致髓内钉临床使用风险包括：将髓内钉用于禁忌症或不适宜的患者；安装时的紧固等操作造成应力分布不匀导致的植入物断裂或失效；拉力螺钉太强/太弱的压力导致骨折不愈合或延迟愈合；过度使用切削工具，钝的切削工具的使用；重复使用一次性器械等。

（九）产品技术要求应包括的主要性能指标

根据金属髓内钉系统的主要结构特点及预期用途，产品的技术指标主要包括产品的外观、尺寸、物理性能、化学性能和无菌性能等。不同注册申请人的产品参数根据设计要求可有所区别，并根据自身产品的技术特点制订性能指标要求，但不得低于相关强制性国家标准、行业标准的要求。具体内容可参见YY 0341标准。

主要性能指标包括：

1.材料

2.硬度

3.不锈钢产品的耐腐蚀性能

4.表面质量

5.尺寸

主钉的长度、直径；锁钉的直径。

6.配合性能

包括主钉和锁钉部件的配合性能及主钉和封帽间的配合性能。

7.面经阳极氧化处理的钛合金产品

可参考YY/T 1615-2018《外科植入物钛及钛合金阳极氧化膜通用要求》在技术要求中规定相关性能指标。

8.无菌（如适用）。

主钉、锁定部件以及封帽等组件应从上述性能中根据其适用性分别制定相关性能指标要求。

（十）同一注册单元内检验典型性产品确定原则和实例

髓内钉主钉、锁定部件和封帽均应分别进行检测。锁定部件中拉力螺钉、螺旋刀片、骨栓和锁定螺钉应分别进行检测。如检测的样品不是所申报的所有产品，则应提供典型性样品的确定依据。

（十一）产品生产制造相关的要求

1.根据产品设计方案，明确产品工艺流程，要求企业提交工艺流程图，标明产品关键工序和过程控制点。如：产品的主要工艺有机加工、折弯成型、清洗、包装、灭菌等工序。

需提供折弯成型、钛合金产品阳极氧化（如涉及）、清洗和精洗以及灭菌等关键工艺和特殊工序的工艺验证资料。

2.应要求企业提交研制、生产场地的相关信息，如：场地平面图。如有多个研制、生产场地，应当概述每个研制、生产场地的实际情况。

（十二）产品临床评价要求

注册申请人需按照《医疗器械临床评价技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号）的要求选择合适的临床评价路径提交临床评价资料。

1.同品种医疗器械评价路径

在满足注册法规要求的前提下，可按照《医疗器械临床评价技术指导原则》进行同品种产品的临床数据对比、分析、评价，并按照《医疗器械临床评价技术指导原则》要求的项目和格式出具评价报告。

选择通过同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据进行分析评价，需首先将申报产品与一个或多个同品种医疗器械进行对比，证明二者之间基本等同。与同品种医疗器械进行对比的内容包括定性和定量数据、验证和确认结果，应详述二者的相同性和差异性，对差异性是否对产品的安全有效性产生不利影响，应通过申报产品自身的数据进行验证和/或确认，如申报产品的非临床研究数据、临床文献数据、临床经验数据、针对差异性在中国境内开展的临床试验的数据，或采用符合要求的境外临床试验数据。

2.临床试验评价路径

选择进行临床试验，则应严格按照《医疗器械临床试验质量管理规范》（国家食品药品监督管理总局、中华人民共和国国家卫生和计生委员会令第25号）进行临床试验，并提交完整的临床试验资料。

开展临床试验研究时，在临床试验方案制定中需要考虑的因素：

2.1临床试验设计类型

建议采用具有良好对照的前瞻性的随机对照临床试验。

对于常规设计的金属髓内钉系统，鉴于该类产品在实际临床应用中表现良好，且在研发及生产过程中没有发生本质改变，仅在结构设计、表面处理等方面进行改进或仅仅进行仿制，可在临床试验设计中应用单组目标值法，即临床试验不设立对照组。

2.2临床试验观察时间

临床试验的持续时间取决于所有安全性和有效性数据的获得，应随访至骨折的临床愈合，至少为6个月，也可根据实际研究内容，适当延长观察时间。应在术后7天内、6周、12周、24周进行临床随访评估。

2.3临床试验评价指标及判定标准

2.3.1主要评价指标

主要评价指标以“产品有效率”为主要评价指标，将“产品有效”定义为同时满足以下要求（a）骨折愈合评价标准：局部无压痛及纵向叩击痛，局部无异常活动；术后24周骨折部位正侧位X线片上骨折间隙模糊或消失，或者正侧位X线片上可见连续性骨痂或骨小梁越过骨折线；（b）术后24周受试产品无变形或断裂。

2.3.2次要评价指标

有效性指标：（a）手术复位内固定后骨折愈合时间；（b）手术医生对产品术中操作性能的评价，如手术时间，术中出血量等；

此外，对于关节周围骨折，可纳入功能评分评价产品的有效性：

①肱骨骨折采用constant-murley肩关节功能评分；

②股骨转子间骨折采用Harris髋关节功能评分；

③股骨远端骨折采用AKS膝关节功能评分；

④胫骨远端骨折采用Mazur踝关节功能评分。

安全性指标：随访期间应观察金属髓内钉主钉和锁定部件的变形、断裂、松动，以及骨折不愈合、延迟愈合等不良事件的发生情况。

2.4病例选择

2.4.1入选标准

2.4.1.1年龄范围：一般为18-80岁的患者；

2.4.1.2性别；

2.4.1.3疾病原因：创伤骨折、骨折后畸形愈合或不愈合；

2.4.1.4骨折分型。

2.4.2排除标准

如骨髓炎；病理性骨折；骨折伴有严重的软组织损伤；骨折合并血管损伤；骨折合并骨筋膜室综合征；严重骨缺损；严重多发伤；研究者通过病史与骨折部位X线片判断存在严重骨质疏松；全身系统性疾病；使用化疗药物；接受放射治疗；系统性使用皮质类固醇激素；使用生长因子；长期使用镇静催眠药（连续使用3个月以上）；长期使用非甾体类消炎药（连续使用3个月以上）；一年内有酗酒；不能保证在骨折愈合期间戒烟；药物滥用；研究者判断不适合入选的其他情况（如：代谢性骨病、小儿麻痹后遗症等）；拒绝签署知情同意书等。

2.4.3受试者退出标准及退出受试者的处理

2.4.3.1退出标准

①受试者撤回知情同意书；

②研究者认为不再适合继续进行临床试验者；

③受试者死亡；

④受试者失访；

⑤申办者要求终止试验。

2.4.3.2退出受试者的处理

①记录最后一次生命体征、术后情况和局部体征检查、影像学资料和不良事件等；

②将终止试验的时间和原因详细记录在病例报告表上；

③对因不良事件而终止试验的受试者必须随访至不良事件得到解决或稳定；

④医疗器械临床试验质量管理规范规定的其他相关事宜。

2.4.4不同部位骨折病例的纳入比例

由于上肢和下肢的受力方式、愈合机理以及手术方式的不同，建议合理分配上下肢病例的纳入比例，下肢占比不应低于50%。

2.5对照产品的选择（如适用）

若选择随机对照试验，对照产品应选择目前临床正广泛使用的、对相应适应证的疗效已被证实并得到公认的来源于同一厂家生产的同一系统产品。对照产品的材料、设计、适应证与试验产品具有可比性。应提供对照产品的选择依据。

2.6样本量的估算

若进行单组目标值试验，注册申请人应提供样本量足以评价该类产品安全性和有效性的统计学依据，包括以下内容：同类产品临床认可的主要评价指标的目标值、受试产品主要评价指标的预期疗效、I型误差α、Ⅱ型误差β；所用到的样本量计算公式；失访率的合理估计；使用的统计软件；引用的参考文献等。若进行随机对照非劣效试验，则需明确对照产品预期疗效和临床认可的非劣效界值；注册申请人应根据各自产品的性能指标选择对照品，并采用经典的统计学方法及国内外公认的统计学软件计算样本量。

2.7人口统计学和基线特征

2.7.1人口统计学资料：如性别、年龄、民族、身高、体重等；

2.7.2临床疗效相关的基线数据：考虑因素包括疾病的阶段和程度、临床分类、疾病亚组，如骨折原因、骨折后至手术时间、骨折的临床症状观察和局部体征检查、骨折部位正侧位X线检查，软组织损伤类型（开放性/闭合性）、AO分型（组、亚组、限定）等；

2.7.3既往病史：是否有骨质疏松、营养不良(钙、磷、蛋白质、铁等)、贫血、激素缺乏(生长激素、甲状旁腺素等)、放射治疗、吸烟、嗜酒、手术史、糖尿病史等。

2.8统计分析方法

数据分析时应考虑数据的完整性。所有签署知情同意书并使用了受试产品的受试者必须纳入最终的统计分析。数据的剔除或偏倚数据的处理必须有科学依据，并在研究方案中预先说明。

临床试验的数据分析应基于不同的分析集，通常包括全分析集、符合方案集和安全集，研究方案中应明确各分析集的定义。全分析集中脱落病例主要评价指标缺失值的填补方法（如最差值法等）应在方案中予以说明，并进行灵敏度分析，以评价缺失数据对研究结果稳定性的影响。主要评价指标的分析应同时在全分析集和符合方案集上进行；安全性指标的分析应基于安全集。

应在方案中预先写明具体的统计分析方法、统计分析软件及版本。

对于主要研究终点，统计结果需采用点估计及相应的95%可信区间进行评价。若进行单组目标值试验，当受试产品主要评价指标的95%置信区间下限大于目标值，认为该临床验证成功，即受试产品达到行业认可的目标。若进行非劣效对照试验，受试产品与对照产品主要评价指标差值的95%置信区间下限大于非劣效界值，认为该临床验证成功。

对于同一患者存在两处骨折的情况，应对试验结果进行灵敏度分析，即分别对病例（可以随机选择一处骨折，或选择两处骨折中疗效较差者）及例次（所有植入物）进行统计分析。

对验证期间发生的所有有害事件的种类、严重程度、发生频率及与验证产品的关系应列表描述。

3.关于接受境外临床试验数据

对于已有境外临床试验数据的医疗器械，其临床试验如符合《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2018年第13号）中的情形，可按照该路径提交临床评价资料，以论证产品的安全性和有效性。

（十三）产品的不良事件历史记录

不良事件的原因包含：断裂、内植入物变形、感染、固定失效、过敏反应、周围组织激惹等。

召回原因涉及包装、标志及标签错误、产品加工错误等原因，相关单位及部门可引以为戒，加强生产加工流程管控，减少错误的发生。

（十四）产品说明书和标签要求

金属髓内钉系统的说明书和标签应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局局令第6号）和YY/T 0466.1中的相关要求。说明书、标签的内容应当真实、完整、科学，并与产品特性相一致，文字内容必须使用中文，可以附加其他语种。说明书、标签中的文字、符号、图形、表格、数据等应相互一致，并符合相关标准和规范要求。

产品临床适用范围/适应证、禁忌证、注意事项应依据临床评价或临床试验的结果进行确定。

产品有效期、灭菌产品采用的灭菌方法、非灭菌产品推荐采用的灭菌方法等信息应与产品技术报告所述一致。

说明书的警示中注明MRI内容，明确相关的试验结果，提示其存在的风险。应考虑肥胖对于固定效果及手术操作等的影响并予以相应的警示。

三、编写单位

本指导原则由国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心编写并负责解释。

附录 1

拉力螺钉/螺旋刀片切出试验（Cutout Test）

目前，股骨带锁髓内钉用于转子间骨折内固定时，存在股骨头轴向或侧向移位和拉力螺钉或螺旋刀片从股骨头切出（cutout）失效的风险[1]。固定失效的影响因素包括骨折类型和不稳定性（如内侧壁是否完整）、解剖复位的质量、骨质疏松程度以及拉力螺钉或螺旋刀片放置位置（尖顶距离TAD，Tip-Apex Distance）[2-3]。本试验方法综合多种临床使用中的不利因素，如髋关节受力、骨质疏松、不稳定骨折类型和不理想的置钉位置等，评价不同设计的拉力螺钉/螺旋刀片在体外模拟条件下抵抗移位和切出的性能。

采用不超过15pfc等级的聚氨酯泡沫（ASTM F1839）模拟骨质疏松的股骨头，聚氨酯泡沫制作成圆柱状，股骨头直径50 mm。按照制造商推荐的手术方法将拉力螺钉或螺旋刀片置入股骨头中，然后将股骨头置入不锈钢套筒中（厚度5 mm），尖顶距离TAD和螺钉的轴向偏距可参照文献中的参数设置（尖顶距离TAD为12.2 mm，螺钉长轴与股骨颈轴线平行且向后偏心7 mm[4]或尖顶距离TAD为45 mm，螺钉沿股骨颈轴线置入，股骨颈轴线与不锈钢套筒的轴线平行且向下偏心5 mm[6]）。

将拉力螺钉/螺旋刀片固定在基座夹具上，螺钉与夹具水平面的夹角保持与主钉在冠状面上角度一致，固定方式与螺钉与主钉的连接方式和约束相同。不锈钢背板（厚度5 mm）与套筒机械固定，与聚乙烯支撑结构接触，模拟拉力螺钉/螺旋刀片滑动后不稳定转子间骨折（后内侧壁不完整）断面的接触的情形，允许股骨头内翻和旋转，但是限制股骨头向外侧移动。加载方向通过股骨头球心垂直向下，加载方向的倾斜角度可参照文献设定（夹角为19°，关节合力矢量角度16°加上与股骨解剖轴外翻角度3°[4]；或夹角为23°，关节合力矢量角度18°加上与股骨解剖轴外翻角度5°[5]；或加载方向与螺钉轴线的夹角29°[6]）。通过水平轴承和聚乙烯球窝衬垫对股骨头施加循环压缩载荷，直至达到规定的循环周期或螺钉切出。加载方式可参照文献设定（正弦曲线，R=0.1，频率3 Hz，循环周期100000，载荷水平为0.8 kN、1.0 kN、1.2 kN、1.4 kN[4]；或峰值为1.45 kN的双峰曲线[5]；或加载方向同时考虑髋关节屈伸角度，阶梯式加载，初始载荷600 N，每个阶段700次循环，下一阶段载荷增加50 N，直至螺钉切出失效[6]）。试验装置图如图1所示。

图1 试验装置图

通过测试螺钉与不锈钢套筒之间的导电性探测螺钉是否发生切出，当螺钉切出股骨头与不锈钢套筒接触时，触发控制器停止试验机加载，记录经历的循环周期NCO。另外，通过三维运动捕捉系统记录股骨头相对于螺钉的三维位移数据，计算股骨头内翻角度αvarus和绕股骨颈轴旋转角度αneck。

参考文献

1.Yoshimine F, Latta LL, Milne EL. Sliding Characteristics of Compression Hip Screws in the Intertrochanteric Fracture: A Clinical Study. J Orthop Trauma. 1993; 7(4): 348-353.

2.Kim W, Han C, Park J, et al. Failure of intertrochanteric fracture fixation with a dynamic hip screw in relation to pre-operative fracture stability and osteoporosis. Int Orthop. 2001; 25: 360-362.

3.Baumgaertner MR, Curtin SL, Lindskog DM, et al. The value of the tip apex distance in predicting failure of fixation of peritrochanteric fractures of the hip. J Bone Joint Surg Am. 1995; 77: 1058-1064.

4.Sommers MB, Roth C, Hall H, et al. A laboratory model to evaluate cut-out resistance of implants for pertrochanteric fracture fixation. J Orthop Trauma. 2004; 18: 361-368.

5.Ehmke LW, Fitzpatrick DC, Krieg JC, et al. Lag screws for hip fracture fixation: evaluation of migration resistance under simulated walking. J Orthop Res. 2005; 23: 1329-1335.

6.Christopher T. Born, Bernhard Karich, Christoph Bauer, Geert von Oldenburg, Peter Augat. Hip Screw Migration Testing: First Results for Hip Screws and Helical Blades Utilizing a New Oscillating Test Method. J Orthop Res. 2011; 29(5): 760-766.

附件6

辅助生殖用穿刺取卵针注册技术

审查指导原则

本指导原则旨在为注册申请人进行辅助生殖用穿刺取卵针类医疗器械产品注册申报提供参考，同时也为审评机构对注册申报资料的技术审评提供技术指导。

本指导原则系对辅助生殖用穿刺取卵针类医疗器械产品的一般要求，注册申请人应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化，并依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需详细阐述理由及相应的科学依据。

本指导原则是对注册申请人/生产企业和审评人员的技术指导性文件，不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行。如果有其他科学合理的替代方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规和标准的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制订的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。

一、适用范围

本指导原则所涉及的辅助生殖用穿刺取卵针，是指在体外受精-胚胎移植及其衍生技术操作过程中，用于穿刺卵巢中卵泡以获取卵母细胞的专用器械。

本指导原则不适用于卵巢穿刺活检针。

二、注册申报资料要求

（一）综述资料

1.概述

描述申报产品的管理类别、分类编码及名称的确定依据。该产品按第二类医疗器械管理，属于《医疗器械分类目录》（国家食品药品监督管理总局令第19号）中18妇产科、辅助生殖和避孕器械目录下的07辅助生殖器械项下的02穿刺取卵针。

2.产品描述

产品描述应全面、详细，提供产品预期与人体、卵细胞接触的情况，包括接触部位、接触方式、接触时间，提供预期最长接触时间的确定依据及其支持资料。说明与该产品配合使用的产品如负压吸引装置。

产品描述应包括申报产品名称、产品原材料、结构、预期用途、技术性能指标及其制定依据。必要时提供结构图示及说明。穿刺取卵针可分为单腔穿刺取卵针和双腔穿刺取卵针，通常情况下一套完整的穿刺取卵针包括：穿刺针保护套、穿刺针、手柄、内圆锥接头、吸引导管、硅胶塞、真空导管、冲洗导管（双腔穿刺取卵针适用）等。

3.规格型号

对于存在多种型号规格的产品，说明产品的规格型号及划分依据、明确各规格型号的区别。可采用对比表对不同规格型号的结构组成、性能指标加以描述。

4.包装说明

参考GB/T19633系列标准，提供与灭菌方法相适应的最初包装的信息。初包装对穿刺取卵针弯折性能的影响应予以考虑。

5.产品适用范围和禁忌症

（1）适用范围：用于穿刺卵巢中卵泡以获取卵母细胞。

（2）禁忌症：如适用，应当说明产品不适宜应用的某些情况或特定人群。

6.参考的同类产品或前代产品：应当提供同类产品（国内外已上市）或前代产品（如有）的信息，阐述申请注册产品的研发背景和目的。对于同类产品，应当说明选择其作为研发参考的原因。

注册申请人应综述该类产品国内外研究、临床使用现状及发展趋势。列表比较说明本次申报产品与已上市同类及前代产品（如有）的相同点和不同点，比较的项目应包括产品名称、原材料、结构、涂层、性能指标、适用范围、生产工艺、灭菌方式、有效期、已上市国家等。

7.原材料控制

提供产品全部原材料的质量控制资料，包括各原材料来源、质量控制标准及验证数据等。注册申请人应选择无致癌、致畸，无生殖毒性和遗传毒性的原材料，提交材料安全性数据表、可沥滤物分析、相关毒理学数据、临床应用史等资料。

采用的产品初包装材料应通过理化特性、毒理学特性评价，以证明在产品灭菌及贮存和运输过程中包装材料对产品性能和安全性不产生不利影响。应提供初包装材料的来源、质量控制标准及验证数据的资料。

（二）研究资料

至少应包含如下内容：

1.产品性能研究

穿刺取卵针的构造、尺寸、表面及针管内部处理方式以及真空吸引装置等对术中疼痛和出血、卵细胞质量和随后的胚胎发育皆有影响。为达到预期性能的要求，设计开发时要考虑到产品使用时穿刺过程中对患者的损害，以及真空吸引时对卵细胞潜在的损害可能。

产品性能研究资料应当包括但不限于产品技术要求中的相关性能指标，应涵盖有效性、安全性指标以及与质量控制相关指标的确定依据、所采用的标准/方法以及采用的理由等。

（1）详述所有性能指标及检验方法的确定依据，提供采用的原因及理论基础，提供涉及到的研究性资料、文献资料和/或标准文本。

（2）若申报产品组成结构与已在国内上市同类产品差别较大，则需提供产品对获卵成功率、卵细胞形态影响的研究资料。

（3）应说明细菌内毒素限量及其设定依据，说明环氧乙烷及其他杂质的限量及其设定依据。

（4）特殊性能研究

对于注册申请人采用新材料制造的产品以及具有涂层或声称的更安全/操作更简单等其他特殊性能，企业应根据产品特点制定相应的性能要求，设计验证该项特殊性能的试验方法，阐明试验方法的来源或提供方法学确认资料。

（5）说明与该产品配合使用的产品如负压吸引装置，明确负压值的范围并提交验证依据。说明产品是否需在超声引导下使用。

可参照的国家标准及行业标准举例（未标明年代号表示应参照最新版本）：

GB/T 16886《医疗器械生物学评价》系列标准

GB/T 14233.1《医用输液、输血、注射器具检验方法 第1部分：化学分析方法》

GB/T 14233.2《医用输液、输血、注射器具检验方法 第2部分：生物学试验方法》

GB 15811《一次性使用无菌注射针》

GB 18671《一次性使用静脉输液针》

GB/T 15812.1《非血管内导管 第1部分：一般性能试验方法》

YY/T 0313《医用高分子产品 包装和制造商提供信息的要求》

YY/T 0995《人类辅助生殖技术用医疗器械 术语和定义》

YY/T 1434《人类体外辅助生殖技术用医疗器械 体外鼠胚试验》

YY/T 1535《人类体外辅助生殖技术用医疗器械生物学评价 人精子存活试验》

《中华人民共和国药典》

2.生物相容性评价研究

需对成品中与患者、卵细胞直接或间接接触材料的生物相容性进行评价。

生物相容性评价研究资料需包括：

（1）生物相容性评价的依据和方法。

（2）产品所用材料的描述及与人体接触的性质。

（3）实施或豁免生物学试验的理由和论证。

（4）对于现有数据或试验结果的评价。

参考GB/T16886系列标准，需考虑进行的生物相容性评价/试验项目包括细胞毒性试验、致敏试验、刺激试验、急性全身毒性试验、溶血试验、鼠胚试验及热原；囊胚细胞数是一项评价胚胎发育状况的敏感和定量指标，鼠胚试验宜兼用囊胚细胞计数法对发育期的胚胎进行分析（试验品处理组与阴性对照组相比囊胚细胞数应无明显差异）。由于人精子存活试验是用于判断受试物对生殖细胞及胚胎潜在毒性广为接受的指标，建议参考YY/T 1535-2017《人类体外辅助生殖技术用医疗器械生物学评价 人精子存活试验》，进行相关评价。

以上项目若不适用，应提供充分的理由和论证。

注册申请人应避免选择具有致癌、致畸及致突变性风险的原材料或成分。若申报产品的材料或成分具有上述风险或相关风险不明，注册申请人应对其应用进行详细的分析说明，并提供产品致癌性、致突变性及生殖毒性的生物相容性评价资料。

3.生物安全性研究

产品若含动物源性材料，应按照动物源产品提交相关材料的生物安全性研究资料。

4.灭菌工艺研究

（1）应明确灭菌工艺（方法和参数）及其选择依据和无菌保证水平（SAL），并提供灭菌确认报告。产品的无菌保证水平（SAL）应达到1×10-6。

（2）残留毒性：若灭菌使用的方法容易出现残留，如环氧乙烷灭菌，应当明确采取的处理方法及限量要求。考虑到环氧乙烷具有致癌、致畸性，产品接触卵母细胞，因此应尽可能降低环氧乙烷残留。

5.产品货架有效期和包装研究

（1）货架有效期

货架有效期包括产品有效期和包装有效期。产品有效期验证可采用实时老化或加速老化的研究。实时老化的研究是唯一能够反映产品在规定储存条件下实际稳定性要求的方法，应遵循极限试验和过载试验原则。加速老化研究试验的具体要求可参考YY/T 0681系列标准（ASTM F 1980）。

对于包装的有效期验证，建议提交在选择恰当的材料和包装结构合格后的最终成品包装的初始完整性和维持完整性的检测结果。在进行加速老化试验研究时应注意：产品选择的环境条件的老化机制应与宣称的真实运输储存条件下发生产品老化的机制相匹配。对于在加速老化研究中可能导致产品变性而不适于选择加速老化试验方法研究其包装的有效期验证，应以实时老化方法测定和验证。

（2）包装及包装完整性：在宣称的有效期内以及运输储存条件下，保持包装完整性的依据。包装设计及验证应考虑导管弯折对管道通畅性及对卵细胞的影响。

6.其他资料  

结合申报产品的特点，提交证明产品安全性、有效性的其他研究资料。

（三）生产制造信息

1.应当明确产品生产加工工艺，注明关键工艺和特殊工艺，并阐明其过程控制点及控制参数。对生产工艺的可控性、稳定性应进行确认。明确生产过程中各种加工助剂的使用情况及对杂质（如残留单体、小分子残留物等）的控制情况，并对残留物对人体及卵细胞的影响进行评价和分析。

2.生产场地

有多个研制、生产场地，应当概述每个研制、生产场地的实际情况。

（四）产品的风险分析资料

按照YY/T 0316《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》标准的要求，对产品生命周期全过程实施风险管理。注册申请人在产品注册上市前，应对风险管理过程进行评审。评审应至少确保：风险管理计划已被适当地实施；综合剩余风险是可接受的；已有适当方法获得相关生产和生产后信息。评审结果应形成风险管理报告。风险管理资料应至少包括以下信息：

1.可能影响产品安全性的特征问题清单

应参考YY/T 0316附录C的要求判定医疗器械与安全性有关特征的问题，但识别风险的来源并不局限于此。应对该类产品进行充分的风险识别，风险识别的信息来源需要具体列出，可包括但不局限于以下途径：类似产品的投诉/抱怨数据、医学文献、试验室检测、动物试验数据、产品标签标识、专家观点等。对于风险识别信息的来源企业应具体说明，并提交有关支持文件或文献。

2.产品有关危害的清单

注册申请人应详细列出与产品有关的已知和可预见危害的清单，以及对每个危害如何造成损害的分析（包括可预见的事件序列、危害处境和可能发生的损害）。

注册申请人应指出拟申报产品所特有的任何额外风险，说明风险分析的方法。已识别的风险应至少包括但不局限于以下方面：

（1）原材料的生物学和化学危害：

材料或材料来源变化；材料的生物相容性和对卵细胞及胚胎的影响。

（2）生产加工过程可能产生的危害：

污染；微粒残留；添加剂、助剂、辅剂的残留；工艺用水；生产环境洁净度；热原；细菌内毒素。

（3）产品使用风险因素：

选择与使用不当；出血；疼痛；液体回流和漏气；卵细胞损伤；折损。

（4）灭菌过程可能产生的危害：

灭菌方式对产品不适宜，灭菌不完全等。

（5）不正确使用产生的危害：

未按照说明书中操作方法操作，使用过程中损伤组织及卵细胞。

（6）产品包装可能产生的危害：

包装破损、标识不清等。

注册申请人应对所识别的风险提出具体降低风险的措施。降低所申报产品的风险应依据YY/T 0316要求依次从设计、保护、说明书进行考虑。

注册申请人应在产品生命全周期中对风险进行管理控制，以使剩余风险在可接受范围内。可通过产品设计控制、产品原材料选择、产品技术性能指标的制定、动物试验、临床试验、正确的标签标识、灭菌等多项措施以降低风险至可接受水平，但不局限于上述内容。

辅助生殖用穿刺取卵针产品风险分析资料应注意危害发生的对象包括受术者、卵细胞以及后续的合子和/或胚胎，应注意判定产品可能的潜在危害，以及危害发生的原因、危害水平以及采取的降低危害的措施。

（五）产品技术要求

注册申请人应结合产品的技术特征和临床使用情况来确定产品安全有效、质量可控的技术要求与检验方法。产品技术要求中应明确规格型号及其划分的说明、产品性能指标及试验方法、产品描述一般信息（原材料、结构、涂层情况等）及产品初包装信息。产品技术要求中的内容引用国家标准、行业标准或中国药典的，应保证其有效性，并注明相应标准的编号、年号及中国药典的版本号。

具体指标包括但不限于以下内容：

1.理化性能：外观、尺寸、微粒污染、耐腐蚀性、显影回声标志、还原物质、酸碱度、紫外吸光度、重金属限值、蒸发残渣、环氧乙烷残留限值（若适用）。。

2.产品使用性能相关指标：取卵针（刚性、韧性、刺穿力、针孔通畅）、管路（耐液压、耐吸引、水流量、管路畅通性、内圆锥接头、密封性）、拉伸性能（各连接部分）。

3.表面处理：如硅化处理、涂层成份及相关性能。

4.由于该产品直接接触卵细胞，产品技术要求中应包括鼠胚试验性能指标。

5.无菌。

6.细菌内毒素限值。

对宣称的所有其他技术参数和功能，均应在产品技术要求中予以规定。

（六）产品的注册检验报告

注册申请人应提供具有医疗器械检验资质的医疗器械检验机构出具的检验报告和预评价意见。此外，还应提供检验样品规格型号的选择依据。

所检验型号产品应当是本注册单元内能够代表申报的其他型号产品安全性和有效性的典型产品。

不同涂层的穿刺取卵针应进行全性能检验。

（七）临床评价

注册申请人应按照《医疗器械临床评价技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号）提交临床评价资料。进口医疗器械还应提供境外政府医疗器械主管部门批准该产品上市时的临床评价资料。

根据《关于公布新修订免于进行临床试验医疗器械目录的通告》（国家药品监督管理局通告2018年第94号），分类编码为18-07-02的一次性使用穿刺取卵针免于进行临床试验。但若声称产品更安全、简单或使用了新材料、活性成分、新技术、新设计等，应有相应的临床数据支持。如开展临床试验，应符合《医疗器械临床试验质量管理规范》（国家食品药品监督管理总局、中华人民共和国国家卫生和计生委员会令第25号）要求，如提交境外临床试验数据，应符合《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2018年第13号）相关要求。

（八）产品说明书和标签

产品说明书和标签应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）的要求，同时还应注意以下几点（不限于此）：

1.产品说明书及标签中应对产品中相关致癌、致畸及致突变性成分予以明确，提示相关的风险及应采取的安全预防措施。

2.明确与配合使用的负压装置的注意事项，包括负压压力值的范围。

3.禁忌症

应列出禁忌症。

4.警示信息

应列出适用于穿刺取卵针的警告。警告中包括器械相关的严重不良事件或潜在的安全危害，还应包含可能的后果。

5.注意事项

列出产品使用相关的注意事项，如：“负压压力限值”等。与警告事项相同，注意事项中也应说明后果情况。

6.应提交标签、单包装的印刷版示意图。

7.应在说明书及标签上注明细菌内毒素限量及鼠胚试验结果。

三、参考文献

1.《医疗器械监督管理条例》（中华人民共和国国务院令第680号）

2．《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号）

3．《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）

4．《医疗器械临床试验质量管理规范》（国家食品药品监督管理总局、中华人民共和国国家卫生和计生委员会令第25号）

5.《医疗器械临床评价技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号）

6.《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2014年第43号）

7.《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2018年第13号）

8.GB/T 16886《医疗器械生物学评价》系列标准

9.YY/T 0995-2015《人类辅助生殖技术用医疗器械 术语和定义》

10. YY/T 1434-2016《人类体外辅助生殖技术用医疗器械 体外鼠胚试验》

11.European Commission, Guidelines for conformity assessment of In Vitro Fertilisation (IVF) and Assisted reproduction Technologies(ART) products[2012-01-01].

四、起草单位

本指导原则由国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心编写并负责解释。

凡士林纱布产品注册技术审查指导原则

本指导原则旨在指导凡士林纱布产品的研究开发、产品注册申报资料撰写和技术审评。

本指导原则是对凡士林纱布产品的一般要求，注册申请人应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充分说明和细化。注册申请人还应依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需详细阐述理由及相应的科学依据。

本指导原则是对注册申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能满足相关法规要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时地调整。所列出或引用的标准、指导原则、文件等，其最新版本适用于本指导原则。

一、适用范围

凡士林纱布是作为隔离敷料使用的创面敷料，用于创面与其他敷料之间、创面组织之间的隔离，用于创面的覆盖、引流和填塞，如皮肤移植的供皮区和移植区、浅度烧伤等。

凡士林纱布一般是由织物浸渍了白凡士林或黄凡士林加工而成。

本指导原则适用于符合医疗器械定义、结构组成中以凡士林纱布作为主材发挥作用的、作为第三类医疗器械管理的凡士林纱布。

本指导原则不适用于其它形式的油纱产品（如水胶体油纱、油纱布或羊毛脂醇油纱等）。对于含有活性成分或能释放活性物质/能量的物质、人/动物源性材料、组织工程材料或可降解材料等的凡士林纱布，还应遵循其它相关标准或指导原则等的要求，必要时需申请产品的属性界定，本指导原则不再赘述。

二、注册单元划分

主要组成成分或配比不同的产品应划分为不同的注册单元。

三、注册申报资料要求

（一）综述资料

1.概述

描述申报产品的管理类别、分类编码及名称的确定依据。

2.产品描述

产品描述应全面、详细，至少应包括申报产品名称、原材料、结构性状及相应图示、作用机理、组成成分及组成比例、各组分在产品中的作用、规格型号、灭菌方式、技术性能指标、使用方法、适用部位、适用范围等，以及是否属于本指导原则适用的范围等。

3.规格型号

说明产品的规格型号及划分依据，明确各规格型号的区别。可采用对比表对不同规格型号产品的结构组成、性能指标加以描述。

4.包装说明

综述资料应包括有关产品包装信息，应当说明与灭菌方法相适应的初包装信息。

5.适用范围和禁忌症

注册申请人可根据申报产品的具体预期用途及研究资料，参考本指导原则相关内容要求，进一步确认申报产品具体的适用范围及禁忌症。

6.与已上市产品的比较

注册申请人应综述同品种/类似产品国内外研究及临床使用现状、发展趋势。描述本次申报产品与已上市同品种/类似产品的相似点和不同点，建议以列表方式表述，比较的项目建议包括产品名称、结构组成、适用部位、预期用途、产品设计、原材料、生产工艺、灭菌方式、性能指标、有效期和已上市国家等。已上市产品应符合本指导原则的定义范畴，可包括本企业或其它企业已上市凡士林纱布类产品。

（二）研究资料

至少应包含如下内容：

1.原材料控制

说明原材料的选择依据，明确产品的起始材料，列明产品生产过程中由起始材料至终产品所需全部材料（包括加工助剂等）的化学名称、供应商名称、商品名/材料代号、CAS号、化学结构式/分子式、纯度、分子量及分子量分布（如适用）等。原材料应具有稳定的供货渠道以保证产品质量，需提供原材料生产厂家的资质证明及外购协议，所用原材料的质量控制标准和检验报告（包括材质单和进货检验报告）。境内原材料凡士林应符合《中华人民共和国药典》（以下简称中国药典）要求，进口凡士林原材料应符合美国药典或欧洲药典等要求。境内产品的脱脂棉纱布或脱脂棉粘胶混纺纱布应符合YY 0331《脱脂棉纱布、脱脂棉粘胶混纺纱布的性能要求和试验方法》要求。

注册申请人应提交相关资料以说明各组分的安全性、有效性，如材料安全性数据表、相关毒理学数据和临床应用史等支持资料。

对于首次应用于医疗器械的新材料，应提供该材料适合用于产品预期临床用途的相关研究资料。

明确各组分的使用量/投料比、作用及终产品中各组分比例、建议以列表的形式提供；对生产加工过程中所使用的添加剂、助剂等均应说明起始用量或浓度，助剂或非预期/不期待物质去除措施及对残留量的控制标准。说明原材料的配比依据，不同配方可能影响凡士林纱布的使用性能，建议提供相应的研究资料。

2.产品性能研究

应提供产品性能研究资料，包括有效性、安全性指标以及与质量控制相关的其它指标的确定依据，所采用的标准或方法、采用的理由及理论基础。应根据产品的性能特点，制定适合产品的技术指标和检验方法，并说明依据。

3.生物相容性评价研究

生物相容性评价资料应包括：

（1）生物相容性评价的依据、项目和方法。

（2）产品所用材料的描述及与人体接触的性质。

（3）实施或豁免生物学试验的理由和论证。

（4）对于现有数据或试验结果的评价。

应按照GB/T 16886《医疗器械生物学评价》系列标准进行生物学评价或试验，在评价项目选择时应考虑产品累积使用的接触时间。建议结合产品接触创面的严重程度，进行热原的生物相容性评价研究。

4.灭菌工艺研究

参照GB 18280.1 《医疗保健产品灭菌 辐射 第1部分： 医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求》等相应规定，提交产品包装及灭菌方法选择的依据，经过确认并进行常规控制，并应开展以下方面的确认：

（1）产品与灭菌过程的适应性：应考察灭菌工艺过程对于凡士林纱布产品性能的影响。

（2）包装与灭菌过程的适应性。

（3）应明确灭菌工艺（方法和参数）和无菌保证水平（SAL），并提供灭菌确认报告。无菌保证水平（SAL）应不高于1×10-6。

（4）残留毒性：若灭菌使用的方法容易出现残留，应当明确残留物信息、控制标准及采取的处理方法，并提供研究资料。

5.产品有效期和包装研究

应提供产品有效期的验证资料。在稳定性研究中应监测整个有效期内确保产品安全性和有效性的关键参数，如在产品技术要求中所描述的参数，并提交所选择测试方法的验证资料。应考虑加速/实时老化对于终产品的影响，以及产品的稳定性和批间可重复性。还应通过无菌检测、包装完整性检测证明产品在有效期内保持无菌状态。

产品包装验证可根据有关国内、国际标准进行，提交产品的包装验证报告。

6.其它研究资料  

结合申报产品的特点，如适用，开展证明产品安全性、有效性的其它研究并提供研究资料。

（三）生产制造信息

提交产品的生产工艺管理控制文件，详细说明产品的生产工艺和步骤，列出工艺图表，对生产工艺的可控性、稳定性应进行确认。明确关键工序和特殊工序的控制参数，例如不同规格产品凡士林浸渍的均匀性和载量稳定性的工序控制参数，提供产品加工过程中以及终产品的质量控制要求。

若产品有多个研制、生产场地，应当概述每个研制、生产场地的实际情况。

（四）产品风险分析

按照YY/T 0316 《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》的要求，对产品生命周期全过程实施风险管理。注册申请人在产品准备申请注册上市前，应对风险管理过程进行评审。评审应至少确保：风险管理计划已被适当地实施；综合剩余风险是可接受的；已有适当方法获得相关生产和生产后信息。产品风险管理报告包括风险分析、风险评价和风险控制的产品风险管理资料。至少应包括：

1.产品安全特征清单。

2.产品可预见的危害及危害分析清单（说明危害、可预见事件序列、危害处境和可能发生的损害之间的关系）。

3.风险评价、风险控制措施以及剩余风险评价汇总表：对于风险管理报告及提交的风险管理资料的要求可参考YY/T 0316附录。

（五）产品技术要求

产品技术要求的制定应符合《医疗器械产品技术要求编写指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第9号）的法规要求。注册申请人应根据产品的技术特征和临床使用情况来确定产品安全有效、质量可控的技术要求与检验方法。对注册申请人宣称的产品的所有技术参数和功能，应在产品技术要求中予以规定。技术指标应不低于相关的国家标准或行业标准，产品技术要求中的试验方法均应为已验证的方法。若对公认标准中的试验方法有所修改，应说明修改的内容及原因，并提交验证资料。对于相关行业标准、国家标准或国际标准中不适用的推荐要求条款，应说明不适用的原因。

常见的技术指标包括以下几点（不限于此）：

1.外观

2.尺寸

3.纤维鉴别

4.每10cm纱线数

5.纱布单位面积质量

6.最小断裂力

7.醚中可溶出物

8.溶点

9.酸碱度

10.无菌

11.其它

如有不适用的项目，请予以说明。

产品技术要求中应明确列出规格型号并阐明各规格型号之间的区别和划分依据，产品结构及其示意图，产品各组成部分的原材料、组成比例及质控标准，产品的灭菌方法、初包装材料和有效期等内容。

建议对重金属含量进行控制。建议制定细菌内毒素限量要求。

建议根据产品特点和在临床上所需达到的性能，增加相应的技术指标要求。注册申请人还应考虑主要成分、添加剂、助剂、非预期/不期待物质等是否存在潜在毒性等问题，必要时在产品技术要求中设定相应的指标加以控制。

（六）产品注册检测

若申报的产品包括多个型号规格，产品检测选取的典型性型号规格应当能代表本注册单元内其它产品的安全性和有效性，并对选取典型性型号规格的理由进行详细说明，充分考虑产品的结构、组成比例、厚度、载量、包装材料、灭菌方式、不同规格的生产工艺和预期用途等因素。同时针对不同型号规格的差异性，进行差异性检测。

（七）产品动物实验

对于适用范围、宣称功效、作用机理和材料工艺等与境内已上市产品存在较大差异的，在开展人体临床评价前有必要进行动物试验研究初步确认其安全有效性的产品，应提交动物试验资料。

建议注册申请人建立与拟申报产品预期用途相对应的动物模型，并对模型选择的合理性进行说明和论证，此外，还应充分考虑合理的动物模型数量、适当的对照及实验分组和观察时间等。

（八）产品临床评价

1.凡士林纱布的临床评价考虑

凡士林纱布的临床评价应遵循医疗器械产品研究和开发的基本规律，通过科学的过程来评估产品临床效果和潜在风险，最终确定产品的安全性和有效性，并为产品使用说明书的撰写提供依据。在进行临床评价之前，应明确凡士林纱布的临床作用机理、对伤口的预期作用效果，可能带来的风险和可能出现的不良事件，并在临床评价时予以充分考虑。

根据《关于公布新修订免于进行临床试验医疗器械目录的通告》（国家药品监督管理局通告2018年第94号），由医用脱脂纱布、凡士林、石蜡油制成，预期用途仅限用于创面引流、覆盖、填塞的凡士林/石蜡纱布，可免于进行临床试验，但豁免情况不包括以下情况：（1）适应症宣称可以促进伤口愈合、减轻疼痛、止血、减少疤痕、防粘连等作用的产品；（2）用于体内伤口等情况的产品；（3）含有活性成分的产品：如药品/药用活性成分、生物制品/生物活性成分、银、消毒剂等；（4）其他新型产品。

对于符合豁免条件的凡士林纱布，注册申请人提交申报产品相关信息与《免于进行临床试验的医疗器械目录》所述内容的对比资料，以及申报产品与《免于进行临床试验的医疗器械目录》中已获准境内上市医疗器械的对比说明和相应支持性资料。

对于不符合豁免条件的凡士林纱布，应在满足注册法规要求的前提下，可按照《医疗器械临床评价技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号）进行同品种产品的临床数据对比、分析、评价，并按照该指导原则要求的项目和格式出具评价报告，或通过临床试验来论证产品临床应用的安全有效性。

2.凡士林纱布临床试验的基本要求

对于凡士林纱布，如需开展临床试验，应符合《医疗器械临床试验质量管理规范》（国家食品药品监督管理总局、中华人民共和国国家卫生和计生委员会令第25号）等相关文件的要求。对于所宣称的产品功效，注册申请人应提交相应的、充分的、具有临床和统计学意义的临床数据支持。

（1）临床试验目的和类型

医疗器械临床试验的目的是对申请注册的凡士林纱布是否具有安全有效性进行科学验证。据此研究目的选择合理的研究设计类型，对该产品在使用环境和应用于目标人群时的效果进行准确评估，为临床试验确定重点，也为确定产品上市后，产品说明书上所标示的适应症提供临床试验证据。建议注册申请人采用随机、对照、前瞻性研究设计。

不同伤口的病因、病程发展、预期愈合时间、治疗方法、标准护理方式等均存在差异，针对不同的伤口类型建议提交相应的安全性和有效性临床数据，来支持申报的预期用途。

（2）研究人群

临床试验研究人群的选择，取决于产品预期使用的创面类型和程度。在试验开始之前，申办者首先应根据凡士林纱布的特性和作用机理确定临床应用时的适应症人群，即患有某种类型伤口的患者，并根据临床试验的特点和可能的影响因素，制定入选标准和排除标准。这些标准除能够代表研究人群的特征外，还应该考虑可能对临床效果评价产生影响的相关因素进行控制，例如烧伤创面的深度、部位和面积等。另外，需确定产品临床应用时的禁忌人群，如对凡士林纱布所含成分过敏的患者及其他不适合使用的人群。

（3）对照组选择

建议选择境内已上市的、有足够证据证明其治疗有效性的对照产品，并详细说明选择的依据（包括结构、组成、载量、厚度、适用范围等），对照组和试验组患者都采用相同的治疗方法、标准护理等。为减少偏倚，临床试验应做到严格的随机分组，并且在采集临床试验观察指标时，要有防止主观倾向性的措施，必要时请第三方作为试验终点的判定者。

（4）样本量确定依据

临床试验方案中应给出统计学上计算样本量大小的依据和方法。研究中所需样本量与研究目的、主要评价指标、个体间变异程度有关，还与假设检验的具体内容以及I、II类错误、组间客观差异的大小有关，不同类型研究设计对样本量也有影响。对样本量进行确定时还应该考虑到受试者退出试验以及其它可预见的偏离试验方案的情况。

（5）评价指标

敷料宣称的预期用途通常有两大类：改善伤口愈合；改善伤口护理。注册申请人应根据产品宣称的预期用途，选择相应的评价指标。对于宣称具有某项功能的产品（如促进上皮化、引导组织再生、促进伤口愈合、减轻疼痛、止血、减少疤痕、防粘连等），应比较试验组与对照组的差异是否具有临床统计学意义。

评价指标应至少包括有效性指标和安全性指标，对不良事件和禁忌症应有处理和预防措施，以减少患者的风险。临床试验过程中还需记录创面治疗护理情况、全身或局部用药的情况、患者基础疾病控制情况等影响因素。

A.有效性评价指标（不限于此）：

a.主要疗效评价指标：创面闭合率

创面闭合率=[（治疗前创面面积－治疗后创面面积）/治疗前创面面积]×100%。

若选择创面完全闭合的时间点作为临床试验观察终点，应记录创面闭合时间。“完全闭合”是指皮肤的完整性得到恢复，创面闭合时间是指创面闭合率达100%的天数。如果伤口的完全闭合仅能持续很短的一段时间，则这种闭合的临床意义非常有限。这种情况通常建议继续对评估指标进行测定，并进行研究。

鉴于凡士林纱布可能不用于创面愈合的整个周期，也可选择创面未完全闭合的时间点作为临床试验观察终点，记录创面闭合率，观察创面愈合速度，说明各观察时间点和观察终点选择的依据，并评估使用凡士林纱布后对整个创面愈合周期的影响。

b.次要疗效评价指标：如疼痛程度、渗液量（或分泌物渗出量）、体液流失量、出血情况、产品使用是否方便、产品是否粘连伤口的新生肉芽组织、伤口愈合后质量（如愈合后疤痕情况、愈合皮肤的轮廓和感觉、皮肤斑纹或色泽的正常化）等。

B.安全性评价指标（不限于此）：

a.全身/局部反应及安全性

试验过程中观察患者全身反应及局部皮肤/粘膜有无刺激性，对于创面敷料记录创面分泌物及肿胀、疼痛等情况，是否加重创面感染、延缓创面愈合等。记录患者更换产品时有无明显疼痛，是否在治疗中或治疗后出现不同于治疗前的症状或不适，如治疗部位局部创面或创面周围皮肤有无改变（如颜色改变、肿胀、皮疹等）或有无瘙痒感，有无全身不适。伤口深部软组织、韧带、骨膜或关节囊若出现不良变化，也应进行评估。当出现的伤口恶化现象（红肿、疼痛、感染、组织坏死、伤口大小增加、发热、需要重复清创或截肢等其它外科手术干预等）与试验产品相关时，或出现严重不良事件时，应考虑暂停临床试验。

b.伤口感染发生率

临床上可以通过病变部位取样和细菌培养，获取病原学证据来评估伤口是否发生了感染。在未获得病原学证据时，亦可依据病变部位的红肿、温度、渗出物或脓液、气味、疼痛、全身体温升高、实验室检查白细胞增多等症状和体征，判断是否发生了伤口感染。

c.统计不良事件发生率及程度

对于医疗器械的安全性评价，应该尽可能从每个临床试验中搜集相关的安全信息，最为常用的方法是通过受试者主动报告或研究者非诱导式询问试验过程中发生的所有不良事件获得。在临床试验过程中所有的安全指标都应该引起足够的重视。

（6）临床终点的评估和量化

对临床试验来讲，评估临床终点的方法应预先确定，并在临床试验整个过程中做到统一规范。确定临床终点的时间，应基于所应用创面的疾病自身发展特点、产品宣称功效等来确定。在临床试验过程中需要定期对伤口进行测量，伤口的评分系统是决定研究有效性的基础，临床试验可以采用医学界已广泛接受的评分系统。对伤口特征进行评估量化的方法学，目前正处于不断的发展过程中，不论使用何种方法，建议考虑以下因素：

A.伤口的分类

参照国际公认的伤口分类及分级标准，确定伤口的大小、部位、持续时间、全身伤口总面积等，如存在多处伤口，要明确目标评价伤口。

B.伤口的大小

测量伤口大小与其它伤口评估的参数，包括渗出液、坏死组织、腐肉、肉芽组织、窦道、潜行等，都是反映伤口变化的客观数据。常用的伤口测量方法有最大长度法、钟表法、复合法、照片法和循迹法等。

C.伤口外观影像记录

建议对所有的研究部位都采用统一标准的照相和成像程序，记录临床观察时的伤口外观，并对病历报告表（CRF表）中所记录的测量结果进行确认。

（7）统计分析

在设计临床试验方案时，应考虑选择适合的统计分析方法，在统计分析前应制订详细的统计分析计划，并注意以下几点：

A.统计分析方法

应在方案中明确写出将要采用的统计分析方法。建议在意向性治疗（ITT）分析集进行统计分析，对于未能观察到安全性或有效性终点的受试者，应进行灵敏度分析，建议按照失败或者无效计算。

B.基线资料的统计分析

在随机对照临床试验中，对入组时两组基线资料的均衡性分析可以评判临床试验的随机化方案执行质量。基线资料不仅包括受试者人口学资料，还应包括有效性评价指标。

C.有效性指标的假设检验与总体参数估计

在统计分析计划中对主要疗效指标的统计假设应预确定一个明确的检验假设，如进行与标准治疗对照试验的优效性假设、与已上市对照产品的非劣效假设等进行检验，并正确选用相应的统计检验方法进行分析，对主要疗效指标的总体疗效范围进行估计，同时还应对凡士林纱布的次要疗效指标和有关产品性能特征进行统计分析，以满足临床试验目的的要求。

D.安全性指标的统计描述

对试验期间发生的所有不良事件均应进行分析，将可能与凡士林纱布有关的不良事件作为不良反应报告，并以分组列表方式直观表示，所列表应按不良事件累计系统显示其发生频度、严重程度以及与所用凡士林纱布的因果关系。

（九）产品说明书、标签

产品说明书、标签应符合《医疗器械说明书、标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）以及YY/T 1293.1《接触性创面敷料 第4部分：凡士林纱布》的内容要求，同时还应注意以下几点（不限于此）：

1.进口产品说明书中内容应忠实于原文，提交产品随附的完整版原文说明书、标签及中文翻译件。

2.产品适用范围及相关性能介绍所宣称内容应有充分的支持资料，不能夸大。

3.使用说明应详细阐明所申报产品应用于患者时具体的操作步骤，是否需要配合其它产品使用；产品的单片使用时间和累积使用时限。

4.注明产品的组成成分，对产品所含成分过敏的患者，应有相应的警示。

5.在说明书中明确产品的禁忌症、针对产品特点的特殊注意事项、警示信息、可能的不良事件及处理措施等。明确禁止在高压氧仓里使用。

6.建议注明“本产品的使用及更换应符合医疗部门相关操作规范及相关法规的要求”或类似的警示性语言。

7.说明书中列出的性能测试或试验研究结果，应注明是来自体外试验、动物试验、还是人体试验。

8.产品的储存、运输要求。

9.其它应载明的内容。

四、参考文献

1.《医疗器械监督管理条例》（中华人民共和国国务院令第680号）

2.《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号）

    3.《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）

4.《关于公布新修订免于进行临床试验医疗器械目录的通告》（国家药品监督管理局通告2018年第94号）

5.《医疗器械临床评价技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号）

6.《医疗器械临床试验质量管理规范》（国家食品药品监督管理总局、中华人民共和国国家卫生和计生委员会令第25号）

7.《中华人民共和国药典》2015年版

8. GB/T 16886 《医疗器械生物学评价》系列标准

9. YY/T 0471 《接触性创面敷料试验方法》系列标准

10. YY/T 1293.1-2016《接触性创面敷料 第4部分：凡士林纱布》

11. YY 0331-2006 《脱脂棉纱布、脱脂棉粘胶混纺纱布的性能要求和试验方法》

12.YY/T 0316-2016《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》

13. U.S. Food and Drug Administration. Guidance for Industry Chronic Cutaneous Ulcer and Burn Wounds- Developing Products for Treatment [M]. 2006, 1-22.

14.《单纯性和复杂性皮肤及软组织感染抗菌药物临床试验指导原则》（原国家食品药品监督管理局《关于印发健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则等18项指导原则的通知》（国食药监注〔2012〕122号））

五、起草单位

本指导原则由国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心编写并负责解释。