药械组合医疗器械注册申报资料常见问题分析

药械组合产品申报资料常见问题分析

　　引言

　　近年来，药械组合产品的申报数量日益增多，并不断地采用前沿和创新的技术，如何评价成为难点。本文结合近年来药械组合产品的审评情况，梳理药械组合产品申报资料中存在的常见问题和技术评价的难点，分析该类产品的审评思路，以期对该类产品的申报提供参考。

　　一、我国对药械组合产品的监管

　　国家药品监督管理局（以下简称“国家局”）为加强对药械组合产品的注册管理，2009年11月发布《关于药械组合产品注册有关事宜的通告》（2009年第16号）[1]，该通告中包含了药械组合产品的定义、属性界定、申报注册要求等内容。

　　由于药械组合产品的审评审批，存在涉及部门多、药品和器械监管差异大、产品复杂多样、主要作用机理难以界定、审评资料要求难以规范、工作流程和审评时限不同、协作和流转机制不畅等疑难问题，国家局启动多部门合作开展药械组合产品相关监管政策研究，采取了一系列措施，不断改进和优化药械组合产品的管理：2009年，国家局建立药械组合产品的属性界定机制；2014年，国家局制订了《药械组合产品联合审评工作程序》，建立了药品审评中心（以下简称“药审中心”）与医疗器械技术审评中心（以下简称“器审中心”）对药械组合产品进行联合审评的合作模式和协调机制，明晰了牵头单位和协作单位的职责，规定了工作流程和时限等内容；2015年，国家局制订了《药械组合产品属性界定工作程序》，明确药械组合产品属性界定的流程和申请资料要求等内容；2015年，国家局开展了“药械组合产品有关管理政策研究”课题，调研药品和医疗器械在监管、技术要求等各个层面上的差异，分析药械组合产品申报和上市监管各个环节存在的问题，并形成建议报告；2017年，国家局建立了药械组合产品属性界定结果公告制度，提高药械组合产品界定结果的透明度，引导申请人合理申报；2018年，国家局开展了药械组合产品属性界定研究工作，调研和分析我国药械组合产品属性界定模式与国外监管机构的差异，进一步优化现有界定流程；2019年，国家局发布了《关于调整药械组合产品属性界定有关事项的通告》（2019年第28号），将药械组合产品属性界定职能改由局医疗器械标准管理中心承担，并明确了界定流程、时限和申请资料等要求；2019年，国家局在首批中国药品监管科学行动计划重点项目中列入了“药械组合产品技术评价研究”项目，研究在审评审批制度改革和创新型组合产品涌现的背景下，如何建立药械组合产品科学管理模式；2020年，国家局委托“药械组合产品技术评价研究”项目组开展研究修订《关于药械组合产品注册有关事宜的通告》的相关工作。

　　二、含药医疗器械申报资料中常见问题的分析

　　含药医疗器械产品是一种由药物和医疗器械组成并以医疗器械作用为主的药械组合产品，具有种类多、技术复杂、涉及领域广、影响产品性能的因素多等特点，在该类产品申报资料中，需提交与药物相关的技术性资料。医疗器械审评中心2009年起草了《含药医疗器械产品注册申报资料撰写指导原则》[2]，用于指导申请人对该类医疗器械申报资料的撰写，并在2020年牵头开展“药械组合产品技术评价研究”任务7药械组合产品相关申报要求指导原则的起草工作。

　　本文以含药医疗器械为例，梳理该类产品申报资料中常见问题，并进行分析。

　　1.未考虑含药医疗器械中药品部分资料的充分性

　　药品部分是含药医疗器械极为重要的组成部分，含药医疗器械申报资料中应有充分的数据以确定含药医疗器械中拟用药物的用法、用量或拟定预期用途的整体安全性和有效性。申请人在药械组合产品研发阶段，需充分了解和考虑所选择药物的安全有效性，建议申请人说明所用药物的来源、质量要求，提交药物的药学、药理毒理、药代动力学等研究资料综述。若所使用药物成分是已上市药物，建议提交其临床不良反应综述，并对含药医疗器械中所用药物与其单独作为药品上市时的配方、给药途径、作用方式、给药剂量等方面进行比较，阐明所选择药物在含药医疗器械中使用的适用性；若所使用药物成分是一种新的活性物质，首先要考虑该物质本身的安全性和有效性。

　　2.未充分考虑含药医疗器械的立题合理性

　　申请人在申报资料中应充分论证含药医疗器械中药品和器械进行组合的立题合理性。以抗生素浸渍或涂层管路为例，一方面要考虑添加抗生素是否能取得预期的临床收益，另一方面要考虑添加抗生素可能带来风险。例如，在器械上使用抗生素，需考虑所用抗生素是否有相应局部组织应用的临床使用史，是否为局部组织感染有效的推荐治疗药物，在中国人群中是否存在耐药性等问题，对其抗菌性能开展研究，进行体外试验和体内试验以对产品的抗菌作用机理、安全性、有效性进行初步评价[3]，同时需考虑所用抗生素可随管路直接与局部组织接触，改变抗生素原有暴露途径，甚至随管路直接突破人体血药屏障（如脑脊液分流管等）引起的风险，此外需考虑药物浸渍工艺中使用的有机溶剂等是否对导管的表面特征和理化性能造成影响。

　　3.未充分考虑含药医疗器械中不同组成部分的相互影响

　　在含药医疗器械的生产过程中，药物载体材料、包装材料和生产工艺等均可能对所含药物的活性、释放、质量稳定性产生较大影响，尤其是药物载体材料直接与药物接触，载体材料的质量变化影响药械组合产品的最终性能。申请人在含药医疗器械申报资料中，需关注含药医疗器械中不同组成部分之间的潜在相互影响，根据药物及药物载体的理化特性和药物与载体的相互作用，研究合理的组合方式以选择适合的药物及药物载体，提供药物与医疗器械结合工艺的研究资料，制定合理的生产工艺和质量控制措施、控制指标，并提交含药医疗器械的生产工艺流程及关键控制点的研究资料。若含药医疗器械中使用了两种及两种以上药物，申请人需提供药物之间相互作用和配伍使用的研究性资料。同时，器械部分亦有可能对药品部分造成影响，如器械材料中浸提或溶出物质进入药品部分或终产品中造成影响，或工艺过程可能产生影响产品安全性的残留物质或不期待物质引起药物特征改变，器械吸附药物导致实际给药剂量改变，或者器械部分能量激发改变所用药物的稳定性或活性等。

　　4.未充分考虑含药医疗器械的新增风险

　　虽然含药医疗器械可能是由已分别上市的药物和器械组成，但当药物和器械结合到一起时，可能会出现新的问题引发新增风险，申请人在研发和申报时应充分考虑含药医疗器械的新增风险。例如, 冠状动脉药物洗脱支架中所含药物旨在降低植入支架后新生内膜增殖引起的再狭窄率,但载体聚合物材料以及药物涂层配方会影响终产品的性能，如材料发生老化、配方比例或载体聚合物改变等均影响药物的稳定性，申报资料中需对载体聚合物材料稳定性、药物涂层配方及药物同载体聚合物相互作用进行评价[4]。药物与医疗器械组合后，所含药物在剂型、辅料、生产工艺和给药途径方面一般与其单独使用时差异较大，建议提供含药医疗器械的药代动力学试验资料或文献资料。

　　另外，需考虑在医疗器械的基础上增加药物成分后，组合产品的加工工艺或工序、储存条件等可能和原有器械产品生产时发生改变，如原有加工工艺（如原有灭菌方法、病毒灭活工艺等）、储存条件等对药物性能造成影响时，可能会改变原有器械的加工工艺或工序、储存条件等，相应改变应提交研究论证资料。

　　5.未充分考虑含药医疗器械中药物含量确定的依据

　　药物含量是含药医疗器械在临床使用中药物能否发挥预期作用的关键点，也是评估含药医疗器械安全性的关注点之一。建议申请人在申报资料中明确含药医疗器械中药物含量的区间范围，针对药物含量选择和确定的依据，以及药物的释放情况，提交相关的研究资料。如果含药医疗器械对局部或系统的药物暴露大于药物单独上市时的剂量范围，建议进行补充性的安全性研究，以解决药物剂量增加可能引起的安全性问题[5]；还需考虑含药医疗器械直接向靶组织给药的局部/区域毒性，可能出现使用含药医疗器械时，血药浓度远低于系统性使用的浓度，但局部组织药物浓度会远高于系统性使用时的血药浓度的情况，因此建议开展组织病理学研究，评估相应的毒理学风险。

　　三、结语

　　面对目前药械组合产品发展现状，药械组合产品的研发、评价与注册管理都面临前所未有的压力。在审评审批制度改革的背景下，面对创新型药械组合产品不断涌现的大趋势，国家局多单位多部门合作，围绕着如何解决制约药械组合产品上市的瓶颈问题，开展了一系列药械组合产品安全有效性评价体系的研究，以备在该类产品研发成熟度不断提高的情况下，能够科学审评和合理监管。

　　国家局鼓励药械组合产品的申请人与相关部门之间，在产品研发早期进行受理前的交流和讨论，这种沟通有助于申请人了解该类产品申报中需要关注的关键性问题，有助于采用有效、适当的技术和方法来研究和开发药械组合产品。