ICS 11.100.20

C 30YY

中华人民共和国医药行业标准

YY/T0771.1—20XX

动物源医疗器械

第1 部分：风险管理应用

Medical devices utilizing animal tissues and their derivatives – Part 1: Application of risk management

（ISO 22442-1:2015, MOD）

（征求意见稿）

2017-7-2

在提交反馈意见时，请将您知道的相关专利连同支持性文件一并附上。

××××-××-××发布××××-××-××实施

国家食品药品监督管理总局发布

目次

前言II

引言III

1 范围1

2 规范性引用文件1

3 术语和定义1

4 风险管理程序3

附录 A （资料性附录）本部分应用指南6

A.1 总则6

A.2 适用于动物来源的材料6

A.3 适用于第三方供应的材料6

附录 B （资料性附录） 采用动物材料的医疗器械部分风险管理过程流程图7

附录 C （规范性附录）特定动物材料 TSE 因子风险管理的特殊要求9

C.1 总则9

C.2 胶原9

C.3 源于皮和骨的明胶9

C.4 牛血衍生物10

C.5 动物脂衍生物11

C.6 动物炭11

C.7 牛乳和牛乳衍生物11

C.8 羊毛及其衍生物11

C.9 氨基酸12

附录 D （资料性附录）TSE 风险管理相关信息13

D.1 总则13

D.2 人类风险13

D.3 TSE 因子风险管理13

参考文献19

前言

YY/T 0771《动物源医疗器械》, 由下列部分组成:

－第 1 部分: 风险管理应用；

－第 2 部分: 来源、收集与处置的控制；

－第 3 部分: 病毒和传播性海绵状脑病（TSE）因子消除与灭活的确认。

－第 4 部分：动物源医疗器械第 4 部分：传播性海绵状脑病（TSE）因子的去除和/或灭活及其过程确认分析的原则

本部分为 YY/T0771 的第 1 部分。

本部分按照 GB/T1.1-2009 给出的规则起草。

本部分代替YY/T0771.1-2009《动物源医疗器械第1 部分风险管理应用》，与YY/T0771.1-2009 相比，除编辑性修改外主要区别如下：

－修改了“附录 A 用于牛源材料的附加要求”

－修改了“附录 D TSE 风险管理相关信息”

本部分使用重新起草法修改采用ISO22442-1：2015《动物源医疗器械第1 部分: 风险管理应用》。本部分与ISO22442-1：2015 的技术性差异及原因如下：

——关于规范性引用文件，本标准做了具有技术性差异的调整，以适应我国的技术条件，调整的情况集中反映在第 2 章“规范性引用文件”，具体调整如下：

l 用等同采用国际标准的GB/T16886.1代替了ISO 10993-1；

l 用等同采用国际标准的YY/T 0316代替了ISO 14971；

l 用等同采用国际标准的YY/T 0771.2代替了ISO 22442-2；

l 用等同采用国际标准的YY/T 0771.3代替了ISO 22442-3。

请注意本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别这些专利的责任。   本部分由国家食品药品监督管理总局提出。

本部分由全国医疗器械生物学评价标准化技术委员会（SAC/TC248）归口。   本部分起草单位：。

本部分主要起草人：。

本部分所替代标准的的历次版本发布情况为：

——YY/T 0771.1-2009。

II

引言

某些医疗器械采用动物源性材料。

在医疗器械设计和制造中使用动物组织及其衍生物，以提供能优于非动物基质材料的特性。医疗器械中来源于动物的材料范围和种类很广，这些材料可构成器械的主要部分(如牛/猪心脏瓣膜、用于口   腔科或整形外科的骨替代物、止血器械）、产品的涂层或浸渗（如胶原、明胶、肝素）或用于器械制造过程（如油酸盐和硬脂酸盐等动物脂衍生物、胎牛血清、酶、培养基）。

YY/T 0316 是一个通用标准，规定了制造商识别与医疗器械（包括体外医疗器械）相关危害和危险情况的过程，用以估计和评价这些危害的风险，控制这些风险并监视有效期内控制风险的有效性。YY/T   0771 的本部分给出了附加要求和指南，用于评价采用无活力或使其成为无活力动物组织或其衍生物制造的医疗器械。

YY/T 0771 的本部分预期覆盖包括有源植入医疗器械（如植入式输注泵）在内的医疗器械。

YY/T 0771 的本部分不适用于体外诊断器械。

YY/T 0771 的本部分不是一个“独立的”标准，只能与 YY/T 0316 一起使用。

满足本部分的规定要求，可视为符合YY/T 0771的本部分。注释和资料性附录中给出的指南是资料性信息，不是提供给审核员的审查清单。

动物源医疗器械第 1 部分：风险管理应用

1 范围

YY/T 0771 的本部分适用于采用动物源性材料（无活力或使其成为无活力）制造的医疗器械，不包括体外诊断医疗器械。本部分结合YY/T 0316，规定了鉴别与该类器械相关的危害与危害处境的判定、对所产生的风险的估计和评价、对这些风险的控制以及对控制有效性的监视程序。此外，在考虑到YY/T 0316 中所定义的剩余风险以及权衡与其他替代品进行比较的预期医疗受益，本部分概述了剩余风险可

接受性的判断过程。YY/T 0771 的本部分给出了对采用动物组织或其衍生物制造的医疗器械有关危害的风险管理的要求和指南，这些危害包括：

a) 细菌、霉菌或酵母菌污染；

b) 病毒污染；

c) 传播性海绵状脑病（TSE）因子污染；

d) 非期望的热原、免疫学或毒理学反应方面的材料反应。寄生虫或其他未分类的病原体也适用类似的原则。

除了附录C 中提到的一些特定衍生物，YY/T 0771 的本部分未规定可接受水平，因为这取决于多种因素，不可能在一个标准中统一给出。附录C 规定了动物脂衍生物、动物炭、牛乳和牛乳衍生物、羊毛衍生物和氨基酸的TSE 风险的可接受水平。

YY/T 0771 的本部分未规定医疗器械整个生产阶段控制的质量管理体系。

YY/T 0771 的本部分不包括使用人体组织的医疗器械。

注1：生产过程中运行全面质量管理体系不是本部分的要求，医疗器械生产或再加工所有阶段的控制见质量管理体系标准（见YY/T 0287）。

注 2：YY/T0771的本部分应用指南参见附录A。

2 规范性引用文件

下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅所注日期的版本适用于本文   件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。

GB/T 16886.1 医疗器械生物学评价第1 部分：风险管理过程中的评价与试验（GB/T16886.1-2011, ISO

10993-1:2009，IDT）

YY/T 0316 医疗器械风险管理对医疗器械的应用（YY/T 0316—2008 ，ISO 14971:2007，IDT）

YY/T 0771.2 动物源医疗器械第 2 部分：来源、收集和处置的控制（YY/T 0771.2-2009，ISO 22442-2：2007，IDT）

YY/T 0771.3-2009 动物源医疗器械第3部分：病毒和传播性海绵状脑病（TSE）因子消除与灭活的确 认（YY/T 0771.3-2009，ISO 22442-3：2007，IDT）

3 术语和定义

YY/T 0316 界定的以及下列术语和定义适用于本文件。

3.1

动物 animal

除人类以外的脊椎动物或无脊椎动物[包括两栖动物(例如甲壳类动物)、节肢动物、鸟类、珊瑚虫、

鱼类、爬行动物、软体动物和哺乳动物]。

3.2

细胞 cell

任何有生命的最小有机单位，在适宜的环境下能够独立生存，且能进行自身物质的交换。

3.3

衍生物 derivative

通过制造过程从动物材料中获得的物质。

例如：透明质酸、胶原、明胶、单克隆抗体、壳聚糖、白蛋白。

3.4

消除elimination

传播性因子数量降低的过程。

注 1：病毒和TSE 因子消除过程的有效性宜采用病毒和TSE 因子降低系数这样一个数学术语来表示（参见附录C.2

和YY/T 0771.3 的附录F）。

注 2：消除的目的是预防传播性因子引起的感染或病原反应。

3.5

灭活 inactivation

传播性因子引起感染或病原反应能力降低的过程。

注 3：病毒和TSE 因子灭活过程的有效性宜采用病毒和TSE 因子降低系数这样一个数学术语来表示（见YY/T

0771.3-20XX 附录F）。

注 4：灭活的目的是防止传播性因子引起的感染以及复制。

3.6

医疗器械 medical device

制造商的预期用途是为下列一个或多个特定目的用于人类的，不论单独使用或组合使用的仪器、设

备、器具、机器、用具、植入物、体外试剂或校准物、软件、材料或者其他相似或相关物品。这些目的   是：

－ 疾病的诊断、预防、监护、治疗或者缓解；

－ 损伤的诊断、监护、治疗、缓解或者补偿；

－ 解剖或生理过程的研究、替代、调节或者支持；

－ 支持或维持生命；

－ 妊娠控制；

－ 医疗器械的消毒；

－ 通过对取自人体的样本进行体外检查的方式提供医疗信息。

其作用于人体体表或体内的主要设计作用不是用药理学、免疫学或代谢的手段获得，但可能有这些   手段参与并起一定辅助作用。

注5：该定义由全球协调工作组（GHTF）制定。注6：YY/T 0771 的本部分不适用于体外诊断器械。

3.7

无活力 non-viable

无潜在的新陈代谢或繁殖。

3.8

技术协议 technical agreement

分担技术要求的责任双方或多方之间的约束性合同。

3.9

组织 tissue

细胞和/或细胞间质组成的结构。

3.10

传播性因子 transmissible agents

细菌、霉菌、酵母菌、寄生虫、病毒、TSE 因子以及未分类的病原体。

4 风险管理过程

4.1 总则

制造商应在剩余风险可接受性的基础上，并考虑权衡剩余风险以及与其他替代品比较的预期医疗受   益，对动物材料（包括动物种属和组织的选择）的使用进行论证。

YY/T 0316 的要求以及4.2～4.5 的要求适用于本部分，应通过查看风险管理文档验证这些要求的符合性。

注 1：医疗受益和风险/受益分析方面的其他论述见YY/T 0316-2008 附录D.6。

4.2 风险分析

4.2.1 与医疗器械安全性有关的定性与定量表征的判定

4.2.1.1 医疗器械是否预期与患者或其他人员接触？

在风险分析中应涉及预期与人体组织或体液接触的材料数量、接触表面积、材料类型，以及与器械接触的人体组织或体液的类型。关于TSE 的指南见附录D.3.7。

注 2：矫形鞋类的医疗器械或皮带类的组件仅与完好皮肤接触，提示感染风险较低。

注 3：与人体接触材料的数量是引起生物学反应的因素之一。生物学反应的评价见GB/T 16886。

注 4：用于加工的动物组织结构会影响传播性因子的灭活和/或消除，并且用于加工的动物组织和衍生物的结构也会影响其保持活力细胞的潜力。

4.2.1.2 医疗器械中包含何种材料和/或组分? 是否与医疗器械共同使用或与其接触？

如适用，应涉及下列因素：

a) 如采用有活力的动物组织制造医疗器械，对最终医疗器械中不含有活力动物材料的验证；

b) 任何动物组织或衍生物的预期用途；

c) 动物地理来源、种属、年龄和饲养（包括动物源性蛋白质的使用）；

d) 兽医控制、动物材料回收利用的状况、潜在的交叉污染；

e) 组织的类型和解剖来源；

f) 生产过程，特别是采用一个以上动物的汇集材料的过程；

g) 医疗器械中使用材料的种类（如，完整组织、高提纯衍生物）；

h) 在医疗器械中使用或加入的方法。

注 5：在某些情况下，医疗器械采用多种相应成分（如来自不同的种属、来源或组织）或采用不同方法生产的多种类似成分型式，宜对各成分分别进行分析。

4.2.1.3 医疗器械是否以无菌形式提供？是否预期由使用者灭菌或采用其他微生物控制方法？

应评估给定的动物组织或衍生物的生物学性质以及动物材料的细菌、霉菌和酵母菌生物负载的变异性。

注 6：见GB/T 19973.1 和YY 0970。

4.2.1.4 是否有不希望的物质输出？

应涉及可能存在的与产品生产过程或降解相关的毒性残留物，并考虑动物组织或衍生物的物理特性（比如多孔性、异质性）和化学成分。

注 7：另见GB/T 16886.1、GB/T 16886.9、GB/T 16886.17、GB/T 16886.18、GB/T16886.19。

4.2.2 危害和危害处境的识别

应识别动物组织或衍生物相关的潜在危害并形成文件。对动物组织或衍生物潜在危害应特别注意的方面有：

— 传播性因子的潜在污染，以及加工过程中传播性因子对消除和/或灭活过程的敏感性；

— 对成品材料的潜在污染引起的非期望的热原性、免疫学或毒理学反应的可能性；

— 对成品材料自身引起的非期望的热原、免疫学或毒理学反应的可能性。

4.3 风险评价

应按照YY/T 0316 对全部识别的风险进行评价。生物学安全性应按照GB/T 16886.1 进行评价。对传播性因子的风险评价应分别涉及各类型传播因子的相关风险，宜考虑附录B 识别的主要风险类型。关于TSE 风险，特定动物材料符合附录C 中规定的要求可表明风险可接受性。

注 8：附录C 结合了风险评价和风险控制要素。

4.4 风险控制

4.4.1 总则

风险控制选项应形成文件并经过论证。

附录B 中的流程图给出了风险管理过程的框架。使用本部分时，如果识别出其他风险，医疗器械制造商可以选择其他任何相关标准或其他方式。该决策宜经过论证并形成文件。

4.4.2 病毒和TSE 因子风险控制

实施风险控制时，应分别涉及各类型病毒和TSE 因子的相关风险。医疗器械制造商在规定了产品的特性后，应符合YY/T 0771.2 和YY/T 0771.3 的相关要求，除非采用的动物种属不能完全满足YY/T 0771.2 要求或是按照YY/T 0771.3 规定的灭活过程会导致不可接受的降解。

对在附录C 中所提及的TSE 风险是可接受的动物脂衍生物、动物炭和氨基酸，因为只考虑其加工过程而非来源，所以也应认为其病毒风险是可接受的。

关于TSE 风险，应实施附录C 中规定的特定动物材料风险控制相关措施。制造商如认为某些要求不具相关性，则应说明理由并形成文件。

对于灭活过程导致医疗器械产生不可接受的降解，制造商可依据YY/T 0771.2 来满足本部分的要

求。

当动物种属不能使制造商完全满足YY/T 0771.2 的要求时，制造商应证明在确认过的生产过程中，

传播性因子的灭活水平如同YY/T 0771.3 所要求的，可完全达到风险可接受水平。

注 9：附录D 给出了TSE 风险管理相关标准和原则，并给出了风险控制措施方面的相关信息。

4.4.3 其他危害的风险控制

与细菌、霉菌和酵母菌以及非期望的热原性、免疫学和毒理学反应有关的风险控制应按照相关标准   进行。

对在附录C 中所提及的TSE 风险是可接受的动物脂衍生物、动物炭和氨基酸，因为只考虑其加工过程而非来源，所以也应认为在适当的贮存条件下，细菌、霉菌和酵母菌的风险是可接受的。

制造商应定期进行微生物学试验，对用于制造医疗器械的动物材料的初始生物负载进行定量测定。

注 10：相关标准有：

a) 与细菌、霉菌和酵母菌相关的标准有GB 18279、GB 18280、GB/T 19973.1、GB/T 19974、YY/T 0567、ISO14937、ISO 17664 和ISO 17665-1（见参考文献[19]～[33]）；

b) GB/T 16886 的所有部分可用于管理非期望的热原性、免疫学和毒理学反应的相关风险（见参考文献[1]～ [18]）。

附录B 说明了这些标准的使用。

4.4.4 剩余风险评价

4.4.4.1 总则

每项风险均应进行剩余风险评价。

4.4.4.2 TSE 风险

如符合下列两项准则并考虑到替代材料的可用性，可判断 TSE 风险是可接受的：

a) 剩余风险评估显示TSE 风险已被控制在可接受水平；

b) 器械预期使用所产生的医疗受益超过剩余风险评估。

注11：附录D 给出了适用于TSE 因子的风险管理指南，其风险可接受性可根据附录C 给出的一些动物材料特殊要求或YY/T 0771.2 附录A 中给出的牛源材料来源、收集和处置相关要求的符合性。

附录C 给出了关于TSE 剩余风险的特殊考虑，某些衍生物，如按照附录C 中所提到的条件制造的

动物脂衍生物、动物炭、牛乳衍生物、羊毛衍生物和氨基酸被认为是可接受的TSE 风险。

如TSE 风险没有被控制在使用者或接受者可接受的风险水平，只有在权衡了特殊受益和可行性考虑时才可判定总风险的可接受性。

4.5 总剩余风险可接受性评价

4.5.1 总则

总剩余风险可接受性评价应考虑在实施全部风险控制措施后的剩余风险与期望的医疗受益之间的权衡，如与可用的替代品进行比较。在存在传播性因子污染剩余风险的情况下，宜对下列方面的风险与   受益进行具体评价：

— 采用没有传播性因子污染风险的替代材料，例如合成材料、来源于其他动物种属的材料或来源   于人体的材料，并且

— 相同的预期目的适用于全部产品替代品。

如风险没有被控制在使用者或接受者可接受的风险水平，只有在权衡了特殊受益和可行性考虑时才   可判定总风险的可接受性。

4.5.2 文件

风险可接受性说明应形成文件保存在风险管理文档中。

4.6 生产和生产后信息系统

制造商应保证该信息系统能识别所选择的动物材料来源人畜共患病状况方面的变化。

附录A

（资料性附录）本部分的应用指南

A.1 总则

YY/T 0771 的本部分中当出现“涉及”某事这样的描述时，如果还没有做到，就宜采取措施来控制风险，或在风险管理报告中加以说明。

A.2 适用于动物来源的材料

本部分适用的材料，例如：

— 猪心脏瓣膜、牛骨、牛韧带和牛心包；

— 动物组织衍生物（如从鲨鱼中提取的硫酸软骨素和从动物皮中提取的胶原）和动物血液或血清   的衍生物；

— 动物体内形成的物质，如制造过程中使用的抗体；

— 原始材料，如牛血清白蛋白、酶、以及用于制备工作细胞库、储备细胞库或母种的培养基，如   透明质酸。

A.3 适用于第三方供应的材料

YY/T0771 的本部分可用于当医疗器械制造商使用的材料是由第三方或分包方从动物来源制备的情况，例如，从动物皮或骨中提取的明胶。在考虑使用这些产品的风险时，医疗器械制造商宜在产品的   供应商处查找是否按照YY/T 0771 的相关要求对动物材料的适宜性进行了评定或是采用了其他适用方法的证据。所得到的信息宜包括在医疗器械风险管理报告中，但可能需要由第三方或分包方提供补充信   息。

附录B

（资料性附录）

采用动物材料的医疗器械部分风险管理过程流程图

见图表 B.1。

开始

按照YY/T 0316 和本部分判定危害并确定风险

寄生虫和未分类病原体

有关风险：

— 细菌

— 霉菌

— 酵母菌

病毒风险TSE 因子风险

不希望的风险

— 热原反应

— 免疫学反应

— 毒理学反应

GB 18279、GB 18280、GB/T 19973.1、

GB/T 19974、YY/T 0567、YY 0890、ISO 14937、ISO 17664、ISO17665

（见4.4.3）

或其他风险控制标准

YY/T 0771 系列标准或其他风险控制标准

GB/T 16886 系列标准的有关部分或其他风险控制标准

是否已确定风险降低措施？

医疗受益与剩余风险的权衡是否可接受？

否是否有再评定方是案？

是否

编制风险管理报告

（见YY/T 0316 附录B）

器械不可接受

收集生产和生产后信息

图 B.1 部分风险管理过程流程图

图B.1 按照YY/T 0316 和本部分给出了风险管理的部分过程，风险管理过程宜涉及图中所示全部相关风险。

附录C

（规范性附录）

特定动物材料 TSE 因子风险管理的特殊要求

C.1 总则

本附录的要求不排除进行TSE 风险评定的必要性，包括第4 章中的要求，为YY/T 0316 规定的风险评价和风险管理过程的一部分。

风险管理可涉及动物材料的处置、来源或两者的综合。因动物脂衍生物、动物炭和氨基酸的加工过   程而非来源，其TSE 风险是可接受的。

YY/T 0771.2-20XX 的附录A 给出了与本部分相关的牛源材料附加要求。

要证实符合本部分的要求，医疗器械制造商和动物材料/衍生物供应商之间需要签署一份技术协议

（见YY/T 0771.2-20XX 第6 章）。

C.2 胶原

胶原是一种哺乳动物结缔组织纤维样蛋白。

对于胶原，应提供证实符合YY/T0771 的本部分要求的文件，并考虑本附录的相关要求。在完成YY/T0771 的本部分要求的风险管理时，考虑以下方面：

— 用骨生产胶原时，骨应来源于最低BSE 接触的国家。对来源于限制性BSE 接触国家的骨，应参照其他适用的风险控制措施进行验证（见 YY/T 0771.2 附录 A）。骨不应来源于被确定为 BSE因子高感染水平的国家，除非是来源于YY/T 0771.2 中限定的低风险牛群。

— 用骨生产胶原时，对明胶生产规定的条件适用（见下述）。

— 用皮和皮肤生产的胶原，一般不存在因潜在感染性材料（如中枢神经组织）交叉污染所产生的   显著的TSE 风险，在生产过程中会避免这种污染。要证实符合本部分的要求，应采取措施防止交叉污染（见 YY/T 0771.2），并对胶原供应商与医疗器械制造商技术协议中采取的措施形成文件，以防止这种交叉污染。

胶原应从声明适合人类食用的动物体上获取（见 YY/T 0771.2）。

“最低 BSE 接触” 宜解释为可忽略 BSE 风险国家1,2,3，或列入美国动植物卫生检疫局（APHIS）清单4的国家，或来自YY/T 0771.2 中规定的低风险牛群。

“限制性 BSE 接触”宜与可控 BSE 风险国家解释方式相同。

C.3 源于皮和骨的明胶

C.3.1 总则

明胶是一种天然可溶性蛋白质，分为凝胶化或非凝胶化，是从动物骨、皮、腱与韧带中提取胶原的部分水解产物。

对于明胶，应提供证实符合YY/T0771 的本部分要求的文件，并考虑本附录的相关要求。明胶应从声明适合人类食用的动物体上获取。

在完成YY/T0771 的本部分要求的风险评价和风险控制时，考虑C.3.2～C.3.4 的要求。

1 The World Organisation of Animal Health(OIE) maintains a list of OIE Member Counties officially recognized as having a negligible or controlled BSE risk status, available on the OIE Web site at

http://www.oie.int/en/animal-health-in-the-world/official-disease-status/bse/list-of-bse-risk-status/

2 The European Union has published documents on Geographical BSE Risks for a number of countries, available on the Web site of the Scientific Steering Committee of the Commission of the European Union:http://ec.europa.eu/food/fs/sc/ssc/outcome_en.html

3The EFSA permitted list can be found at http://www.efsa.europa.eu/en/topocs.htm

4 The permitted list published by the Animal and Plant Health Inspection Service can be found at http://www.aphis.usda.gov/wps/portal/aphis/home/

C.3.2 皮作为原始材料

基于当前的认知，与骨比较，皮是生产明胶较安全的原始材料。

用皮生产的明胶，一般不存在因潜在感染性材料（如中枢神经组织）交叉污染所产生的有意义的TSE 风险，在采购时会避免这种污染。要证实符合YY/T0771 的本部分的要求，应采取措施防止交叉污染（见 YY/T 0771.2），并对明胶供应商与医疗器械制造商技术协议中采取的措施形成文件，以防止这种交叉污染。

C.3.3 骨作为原始材料

用骨生产明胶时，原始材料的质量是确保最终产品安全性的首要因素。因此，应符合下列要求：

— 按照国家法规，骨应来源于最低BSE 接触或限制性BSE 接触的国家，不应来源于被确定为BSE

因子高感染水平的国家，除非是来源于YY/T 0771.2 中限定的低风险牛群。

— 对收集到的国家法规规定年龄段的牛骨（原始材料）应去除头骨和脊髓；

— 此外，对来源于限制性BSE 接触国家的所有年龄段的牛骨原始材料均应去除椎骨。

C.3.4 制造方法

如皮的来源和生产过程中均采取了控制措施避免交叉污染（参见 C.3.2），则用皮生产明胶的加工条件无需特殊的措施。

当用骨作为原始材料生产时，可采用下列方法之一：

— 碱提取过程（最终工序之前）已经显示比酸处理有明显的灭活/消除能力，但在明胶的确认实验中显示，酸和碱生产方法对制造成品明胶具有大体相同的TSE 感染灭活/消除作用。研究表明，对骨/骨胶原增加碱处理（pH 13, 1h）进一步增强了酸生产过程的TSE 灭活/消除能力；

— 一个典型的碱生产过程是将骨粉碎、热水脱脂，并用稀盐酸（最低4%，pH＜1.5）浸泡至少2d，以产生骨胶原。然后用饱和碱溶液（至少pH 12.5）处理至少20d。提取出明胶，经水洗、过滤并浓缩，在138℃~140℃的温度下快速加热处理 4s。牛骨还可经过一个酸处理过程。在pH＜4 的条件下浸泡骨胶原过夜，用酸预处理来替代加碱过程。在热压过程中，干燥脱脂碎骨在饱和蒸汽压力大于300kPa、最低温度为133℃下高压灭菌至少 20min, 然后用热水提取蛋白质。酸和热压过程的最终步骤都类似于碱处理过程。

C.4 牛血衍生物

C.4.1 总则

胎牛血清常用于细胞培养。胎牛血清宜从屠宰场适合于人类食用的健康母牛上收集、且子宫是完整取下的胎牛体上采集。应采用无菌操作技术在指定的空间或区域内通过心脏穿刺术将胎牛血液采集到   封闭的采集系统内。

新生小牛血清是从出生不足20d 的小牛中采集，小牛血清则是从年龄不超过12 个月的牛体上采集。对使用血库牛血清的情况，可能是来自年龄不超过36 个月的动物，应详细规定供血牛群的BSE 状况并形成文件。不管何种情况，均应由经过培训的人员按规定程序采集血清，并采取必要的措施以避免与高风险组织交叉污染。

对于牛血衍生物，应提供证实符合YY/T0771 的本部分要求的文件，并考虑本附录的相关要求。在完成YY/T0771 的本部分所要求的风险管理时，考虑C.4.2～C.4.4 的要求。

C.4.2 可追溯性

对每批血清或血浆应确保屠宰场具有可追溯性。屠宰场应有供应动物的饲养场的清单。如果是从活体动物上采集血清，每一血清批应有记录，以确保能追溯到动物饲养场和动物个体。如无法追溯到个   体动物，在风险管理文档中应说明原因。

C.4.3 地理来源

牛血应来自最低BSE 接触的国家，经过论证和认可的情况除外。

C.4.4 击昏方法

如果从屠宰动物中采集血液，屠宰方法对于确保材料的安全性至关重要。已经证实，采用击昏枪断髓或不断髓以及采用气动击昏器（尤其是可注入空气）击昏会损毁动物脑并使脑物质向血流中扩散。有迹象表明，非刺穿性击昏术可导致一些中枢神经系统（CNS）栓塞。应描述牛血采集过程的击昏方法，除非牛血来源于低 BSE 风险国家（见 YY/T 0771.2-20XX 的 A.3.1）。

血源来自限制性BSE 接触国家时，应使用非刺穿性击昏法或电麻醉法屠宰年龄超过12 个月的动物。应在估计脑颗粒扩散入血风险的基础上对非刺穿性击昏方法进行论证。

注：关于击昏技术的其他信息，见SSC 采自2002 年1 月10 日至11 日会议的关于击昏方法和BSE 风险（使用某些击昏法时脑颗粒向血液和畜体中扩散的风险）的评价(http://www.europa.eu.int/comm/food/fs/sc/ssc/out245_en.pdf)和EFSA 工作组报告（关于脑颗粒向血液和畜体中扩散所产生的BSE 风险），采自2004 年10 月21 日的Question N0 EFSA-Q-2003-122(http://www.efsa.europa.eu/en/scdocs/doc/123.pdf)。

C.5 动物脂衍生物

动物脂是从皮下、腹部、肌内和骨等组织中提取的脂肪。

用严格的工艺从动物脂中提取的动物脂衍生物（如甘油、脂肪酸）不太可能具有感染性。因此，只   要在以下给出的严格条件下生产这类材料，应认为TSE 风险可接受，不必考虑生产衍生物的组织地理来源和性质。严格的工艺举例如下：

a) 在不低于200℃并在压力下进行酯交换反应或水解至少 20min(甘油、脂肪酸和脂肪酸酯生产)；

b) 用浓度为12mol/L 的氢氧化钠溶液皂化(甘油和肥皂生产)；

1） 批过程：不低于95℃，不少于 3h；

2） 连续过程：不低于140℃和相应压力下不少于 8min 或等效方法；

c) 在200℃蒸馏。

C.6 动物炭

动物炭是采用骨之类的动物组织经高于800℃的温度碳化制得。

在这些条件下制得的动物炭应认为TSE 风险可接受，无需考虑组织的地理来源和性质。

C.7 牛乳和牛乳衍生物

包括乳糖在内的一些材料是从生产奶酪的乳清和废液中提取，然后凝固而成。凝固过程可能使用牛   的胃内膜、皱胃提取物、或其他反刍动物的胃内膜。曾经对用牛胃内膜生产的乳糖和其他乳清衍生物进   行过风险评定5)，如果是按CPMP 风险管理报告中所描述的过程生产牛胃内膜，则判定可以忽略TSE 风险。

按照国家法规，用下列条件生产的牛乳衍生物可认为TSE 风险可接受：

— 牛乳来自健康动物，并在与人类食用相同的条件下采集；

— 衍生物（如干酪素胰酶消化）生产中不使用其他反刍动物提取材料，牛胃内膜除外

C.8 羊毛及其衍生物

羊毛和反刍动物毛发的衍生物, 如毛发中提取的羊毛脂和羊毛醇，倘若羊毛和毛发是来自活体健康动物，应认为符合本部分。

如果生产过程中有关pH、温度和处理时间至少满足下列规定的条件之一，采用明示为“适合人类食用”屠宰动物羊毛生产的羊毛衍生物可认为 TSE 风险可接受：

— 在≥pH13（最初相应的氢氧化钠浓度至少为 0.1mol/L）、≥60℃条件下至少处理 1h，这一般是在有机碱回流阶段进行；

5) 欧洲特许专卖药品委员会及其生物技术工作处进行了一项用牛胃内膜生产乳糖的风险与管理评定，该风险评定包括了动物来源、皱胃的切除和具有建全的质量保证程序，皱胃制得的用作动物饲料的乳替代品的质量尤其重要。

— 在降低压力条件、≥220℃下分子蒸馏。

C.9 氨基酸

氨基酸可由各种来源的动物材料水解制得。

用下列加工条件制得的氨基酸可认为TSE 风险可接受：

— 用皮和皮肤生产的氨基酸，材料经受pH 1～2、再经受pH＞11 的过程，然后在300kPa 下140℃ 热处理30min；

— 制得的氨基酸或肽应经过滤；

— 用确认过的且灵敏的方法进行分析，控制任何残留完整大分子在验证过的极限内。

附录D

（资料性附录） TSE 风险管理相关信息

D.1 总则

自然发生的传播性海绵状脑病(TSE)，包括痒病(绵羊和山羊)、慢性消耗性疾病（黑尾鹿、麋鹿）和牛海绵状脑病（BSE）以及人类库鲁病和克-雅氏病（CJD），要在体内检测这些致病因子比较困难。这些致病因子在体内潜伏多年后才发病，最终导致死亡，目前尚没有治疗方法。

当前关于这些致病因子特性方面的信息较少。这些因子对大多数用来灭活普通病毒的化学和物理过程具有极强的抵抗力，不会引起可检出的免疫应答。种属的天然屏障会限制传播性因子在种属间的传   播，但在适宜的环境下仍能交叉传播，这通常取决于品系、剂量、接触途径和种属屏障。实验室动物研   究表明脑内接种是最有效的传播途径。

D.2 人类风险

有不容忽视的间接证据说明，人类CJD 的变异形式(vCJV)是由BSE 引起的，目前对认同BSE 因子可能传播给人类的说法尚持谨慎的态度。因此，本部分给出了一些要求，以在使用TSE 易感动物种属生物材料制造医疗器械时，确保控制该类风险。宜按照本附录给出的指南使污染的风险降至最低。本附   录确定了本部分中的适用要求和其他来源的相关信息，所有器械都宜根据具体情况加以考虑。

D.3 TSE 因子风险管理

D.3.1 原则

医疗器械在潜在的TSE 因子传递方面的安全性取决于很多因素, 最为重要的有下列八个方面，宜进行分析、评价和管理：

—所用动物种属（见 D.3.2）；

—地理来源（见 D.3.3）；

—原始组织性质（见 D.3.4）；

—防止交叉污染的屠宰和加工控制（见 D.3.5）；

—用于灭活或去除 TSE 因子的方法（见 D.3.6）；

—制造一个医疗器械所需的动物原始材料数量（见 D.3.7.1）；

—与患者或使用者接触的动物源性材料数量（见 D.3.7.2）

—摄入途径（见 D.3.7.3）。

如可以选择时，制造商宜考虑使用来源于非TSE 相关动物种属的材料或非动物源性的材料。

D.3.2 使用的动物种属（见YY/T 0771.2）

TSE 风险取决于动物种属源、品系和原始组织的性质。

由于TSE 的感染性是经数年的孵育期累加而成，因此，材料来源于低龄健康动物被认为是降低风险的因素，而使用老龄动物会增大风险，来源于6 个月以下的动物可降低风险水平。使用倒卧牲畜、紧急屠宰的和TSE 疑似动物会显著增加风险，故不宜使用。证实涉及到的这种风险是否符合YY/T 0771.2-20XX 附录A 的要求。

D.3.3 地理来源（见YY/T 0771.2）

使用个别国家的原始材料组织或衍生物时，有些因素会影响BSE 感染性的地理风险。这些因素尤其适用于BSE，但也适用于确定其他种属的TSE 风险。

制造商宜关注已发布的有关BSE 风险国的评定，例如，世界动物组织(OIE) 陆生动物卫生法典(Terrestrial Code)BSE 相关信息见：http://www.oie.int/international-standard-setting/terrestrial-code/)。美国农业部发布了许可和未许可动物源国家（由动植物卫生检疫局发布，见附录 C 脚注 5）。日本劳动卫生

福利部也发布了许可和未经许可的国家目录（见参考文献[47]）。

D.3.4 原始组织的属性

制造商宜考虑各类原始组织的危害分类。动物组织来源宜得到控制并由兽医逐一检验，屠宰后的动物宜鉴定是适合于人类食用，但要尽可能遵守当地习俗。制造商不宜采用来源于分类为高TSE 感染性的动物组织，只有当没有其他替代的原始组织、且对患者有重大医疗受益时才可例外。

目前已经建立不同类型动物原始材料的危害分类并得到了世界卫生组织（WHO）的批准，表D.1～ 表D.3 系根据WHO 在2006 年对组织的分类，并且WHO 在2010 年更新了TSE 组织传染性分布表。鉴于当前已有更多的资料，宜根据这些信息修正风险评估，并宜考虑已有数据中存在的不确定性。

表D.1、表D.2 和表D.3 采用下列符号录入数据：

＋有感染性或PrP TSE a；

－无可检测的感染性或PrP TSE；

NT未试验；

NA   不适用；

？有争议或结果不确定；

（）限定性或初步数据

[ ] 建立在过表达PrP 编码基因的转基因（Tg）小鼠体内的生物分析或PrPTSE 扩增方法基础上的传染性或PrPTSE 数据

aPrPTSE=朊蛋白—TSE 传染性同种型

给出的无论何种组织类型均可能是特异致病性的，并且由于日益发展的新敏感试验数据的积累需对组织分类进行修订。实际上，可以想象采用转基因小鼠（过度表达基因）对各种朊蛋白编码检验感染   性或采用一些新开发的扩增方法检验PrP TSE，比野生型生物测定动物传播研究更具有敏感性，但这样可能与疾病的自然传播没有相关性。

了解感染分类与风险分类并不相同也很重要，风险分类要求不仅要考虑组织的感染性水平，还要考虑人体或动物接触组织的量，以及感染传播途径。例如，虽然组织的感染性水平（组织感染浓度以滴度表示）是估计手术过程（如神经外科与普通外科）器械交叉污染传播风险中最重要的要素，也仅是输血传播风险（大量低感染性材料直接进入血循环）的一项测定，或食品的传播风险（无论高或低感染性）   仅涉及相对较低的经口感染途径。

表 D.1 A 类：高感染性组织

表 D.２ Ｂ类：低感染性组织

表 D.3 C 类：无可检出感染性或 PrP TSE 组织

D.3.5 屠宰与处置控制（见YY/T 0771.2）

制造商宜确保在屠宰和处置时采取必要的措施使交叉污染的风险为最小。

D.3.6 灭活或去除TSE 因子的方法（见YY/T 0771.3）

对于不能承受灭活或消除过程的器械（会带来不可接受的降解），制造商宜主要依靠对来源的控制

（见 YY/T 0771.2）。

对于其他器械，如果制造商对去除或灭活TSE 因子的生产过程的能力给出要求，这些宜由相应的文件来证实。当科学文献中有关具体过程与器械所采用的过程具有可比性时，对科学文献中相关信息的   评审可用于对灭活或消除要素提供支持。

当文献评审不能证实符合要求时，制造商宜进行特定的灭活和/或消除研究，宜涉及下列方面：

—与组织相关危害的识别；

—对有关 TSE 指示因子的识别；

—选择 TSE 指示因子特异性结合的理论基础；

—对消除和/或灭活TSE 因子阶段选择的识别；

—降低参数的计算。

最终报告宜识别制造参数并对灭活或消除过程有效性的关键参数给出限量。   宜采用适宜的文件化程序，以保证常规生产中使用确认过的过程参数。

D.3.7 TSE 风险接触

D.3.7.1 生产一个单位医疗器械所需的动物原始材料数量

制造商宜评价生产一个单位医疗器械所需的动物源性原始组织或衍生物的量。制造商宜评定生产过程中是否可能浓缩动物原始组织或衍生物中的TSE 因子。

D.3.7.2 与患者和使用者接触的动物源性材料数量

制造商宜考虑可能与患者和使用者接触的动物源性材料的最大量（包括所有吸收和/或降解）。宜考   虑在特定程序中可能使用的医疗器械数量以及治疗的次数。

D.3.7.3 摄入途径

宜考虑在产品资料中推荐摄入途径，风险从最高到最低排列如下：

a) 接触中枢神经系统的产品（包括眼内途径）；

b) 接触中心循环系统、非肠道摄入、侵入式器械或在开放创面（包括溃疡处理）上使用的器械；

c) 需要接触粘膜摄入（如结膜、鼻内、支气管、直肠、阴道、膀胱）的产品；需要在口中（颊、   舌下）滞留或被吞咽的产品；

d）用于未损伤外表皮的产品。

D.3.7.4 估计接触风险

宜估计TSE风险接触程度以及总体TSE风险作用。

参考文献

[1] GB/T 16886.2医疗器械生物学评价第 2 部分：动物保护要求

[2] GB/T 16886.3医疗器械生物学评价第 3 部分：遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验

[3] GB/T 16886.4医疗器械生物学评价第 4 部分：与血液相互作用试验选择

[4] GB/T 16886.5医疗器械生物学评价第 5 部分：体外细胞毒性试验

[5] GB/T 16886.6医疗器械生物学评价第6 部分：植入后局部反应试验

[6] GB/T 16886.7医疗器械生物学评价第7 部分：环氧乙烷灭菌残留量

[7] GB/T 16886.9医疗器械生物学评价第9 部分：潜在降解产物的定性与定量总则

[8] GB/T 16886.10医疗器械生物学评价第10 部分：刺激与迟发型超敏反应试验

[9] GB/T 16886.11医疗器械生物学评价第11 部分：全身毒性试验

[10] GB/T 16886.12医疗器械生物学评价第12 部分：样品制备和参照样品

[11] GB/T 16886.13医疗器械生物学评价第13 部分：聚合物医疗器械降解产物的定性与定量

[12] GB/T 16886.14医疗器械生物学评价第14 部分：陶瓷降解产物定性与定量

[13] GB/T 16886.15医疗器械生物学评价第 15 部分：金属与合金降解产物的定性与定量

[14] GB/T 16886.16医疗器械生物学评价第16 部分：降解产物与可溶出物的毒代动力学研究设计

[15] GB/T 16886.17医疗器械生物学评价第17 部分：可沥滤物允许限量的建立

[16] GB/T 16886.18医疗器械生物学评价第18 部分：材料化学表征

[17] GB/T 16886.19医疗器械生物学评价第19 部分：材料物理化学、形态学和表面特性表征

[18] GB/T 16886.20医疗器械生物学评价第20 部分：医疗器械免疫毒理学试验原则和方法

[19] GB 18279医疗器械环氧乙烷灭菌确认和常规控制

[20] GB 18280医疗保健产品的灭菌确认和常规控制要求辐射灭菌

[21] GB/T 19973.1   医疗器械的灭菌微生物学方法第1 部分：产品微生物总数的估计

[22] YY/T 0567.1 医疗产品的无菌加工第1 部分：通用要求

[23] YY/T 0567.2 医疗产品的无菌加工第2 部分：过滤

[24] ISO 13408-3 医疗产品的无菌加工第3 部分：冻干

[25] ISO 13408-4 医疗产品的无菌加工第4 部分：在线清洁技术

[26] ISO 13408-5 医疗产品的无菌加工第5 部分：在线灭菌

[27] ISO 13408-6 医疗产品的无菌加工第6 部分：隔离系统

[28] ISO 13408-7 医疗产品的无菌加工第7 部分：医疗器械和组合产品的替代过程

[29] YY/T 0287 医疗器械质量管理体系 用于法规的要求

[30] YY 0980 含动物源材料的一次性使用医疗器械的灭菌液体灭菌剂灭菌的确认与常规控制

[31] GB/T 19974 医疗保健产品灭菌灭菌因子的特性及医疗器械灭菌工艺的设定、确认和常规控制的通用要求

[32] ISO 17664 医疗器械灭菌制造商提供的可重复灭菌医疗器械处置信息

[33] ISO 17665-1 医疗保健产品灭菌湿热第1 部分：医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求

[34] 欧洲药典，2.6.8 热原

[35] 欧洲药典，2.6.14 细菌内毒素

[36] 欧洲药典，5.2.8 将传播性动物海绵状脑病因子经由人和兽医医药产品风险降至最低

[37] 美国药典<85>   细菌内毒素试验

[38] 美国药典<151> 热原试验

[39] 日本药典补充1，XIV，17 生物学技术/生物学产品的病毒安全性基本要求, pp1618-1631，2003

[40] Global Harmonization Task Forc（e December 2003(www.ghtf.org)

GHTF）-Stuty Group 1 (SG1) Document No.N029R13, Stage PD dated

[41] WHO Guidelines on Transmissible Spongiform Encephalopathies in relation to Biological and Pharmaceutical Products, 2003(www.who.int/bloodproducts/publications/en/WHO_TSE_2003.pdf)

[42] WHO Guidelines on Tissue Infectivity Distribution in Transmissible Spongiform Encephalopathies 2006(http://www.who.int/bloodproducts/ TSEPUBLISHEDREPORT.pdf)

[43] WHO Guidelines on Tissue Infectivity Distribution in Transmissible Spongiform Encephalopathies 2010(http://www.who.int/bloodproducts/ tablestissueinfectivity.pdf)

[44] EMEA/410/01 Rev.2—October 2003, Note for guidance on minimising the risk of transmitting animal spongiform encephalopathy agents via human and veterinary Medicinal Products adopted by the Committee for Proprietary Medicinal Products(CPMP) and by the Committee for Veterinary Medicinal Products(CVMP)— Official Journal of the European Union 28.1.2004

[45] EMEA/CPMP/571/02—February 2002, Public statement on Lactose prepared using calf rennet of the

European Agency for the Evaluation of Medical Products

[46] Terrestrial Animal Health Code from OIE— Office International des Epizooties/World Organisation for Animal Health(www.oie.int)

[47] Notification No.177 of the Ministry of Health, Labour and Welfare on the standard for biological ingredients, 31March 2005 on Standards for Raw Materials Originating from Living Organisms (http://www.nihs.go.jp/cgtp/cgtp/guidline/03052001.pdf)(in Janpanese)

[48] MEDDEV 2.11/1,rev 1, February 2004, Guidelines relating to Medical Devices Directives, Application of Council Directive 93/42/EEC taking into account the Commission Directive 2003/32/EC for medical devices utilising tissues or derivatives originating from animals for which a TSE risk is suspected, a guide for manufacturers and notified bodies(http://www.meddev.net/)

[49] Assessment of Risk of Bovine Spongiform Encephalopathies in Pharmaceutical Products, Part 1, Pharmaceutical Research and manufacturers of America (PhRMA) BSE Committee, BioPharm., 11,

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[50] Assessment of Risk of Bovine Spongiform Encephalopathies in Pharmaceutical Products, Part 2, Example Risk Assessment for a Hypothetical Product, Pharmaceutical Research and manufacturers of America (PhRMA) BSE Committee, BioPharm., 11, Number 3, pp 18-30, March, 1998