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血液透析和相关治疗用液体的制备和质量管理 第1部分:通用要求

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发表时间:2021-01-09 00:04作者:鲁械咨询
文章附图

前  言

本文件按照GB/T 1.1-2020《标准化工作导则 第1部分:标准化文件的结构和起草规则》的规定起草。

本文件是GB/T XXXX《血液透析和相关治疗用液体的制备和质量管理》的第1部分。GB/T XXXX由以下部分组成:

——第1部分:通用要求;

——第2部分:血液透析和相关治疗用水处理设备;

——第3部分:血液透析和相关治疗用水;

——第4部分:血液透析和相关治疗用浓缩物;

——第5部分:血液透析和相关治疗用透析液质量。

本文件参考ISO 23500-1:2019《血液透析及相关治疗 液体制备和质量管理 第1部分:通用要求》起草,一致性程度为等同采用。本文件与ISO 23500-1:2019相比,主要差异如下:

——按照GB/T 1.1的要求进行了一些编辑上的修改;

——删除国际标准的前言;

——将本文件中已转化为我国标准的国际标准号替换为相应的国家标准号,并对应列在第2章或参考文献中。

请注意本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别专利的责任。

本文件由国家药品监督管理局提出。

本文件由全国医用体外循环设备标准化技术委员会(SAC/TC 158)归口。

本文件起草单位:

本文件主要起草人:


引  言

本文件是与水处理和透析液生产相关的系列标准(GB/T XXXX)的基础标准。

GB/T XXXX系列标准旨在为使用者提供指南,关于水处理、浓缩物处理及血液透析用透析液的生产和质量监督等。透析液质量是提供安全有效血液透析的关键,且日常透析液质量需由提供透析治疗的医疗保健专业人员控制,因此,有必要提供相关指引。

对于开发及提供本文件的依据,附录A中提供了进一步的信息。

通常,透析液各阶段制备过程使用的设备由专业供应商提供,而设备安装后的维护由透析从业人员负责。本文件提供设备的监测与维护指南,以保证透析液质量任何时候都在可接受范围内。本文件通篇多处建议使用者应遵循制造商的说明操作和维护设备。若设备并非由专业供应商提供,使用者有责任验证设备在血液透析装置中的性能,并确保有适当的操作和维护手册。

关于透析设施中用于水处理、浓缩物和透析液制备的系统组件,本文件附录B提供了进一步信息。这些说明目的在于为使用者提供基础认识,了解为什么可能需要某些特定设备,以及如何配置这些设备,但并非提供详细的设计标准。对水处理设备的要求见YY/T XXXX.2。

经过设计和验证,越来越多的独立集成系统,能有效用于生产透析用水和透析液且应用于临床。本文件适用于由单个组件组装而成的系统,对于集成系统,本文件及YY/T XXXX.2中的部分要求可能不适用,但必须符合YY/T XXXX.3、YY/T XXXX.4和YY/T XXXX.5的要求。在使用此类系统时,为确保一致性,需要遵守制造商关于此类系统的操作、测试和维护说明,以确保系统在经过验证的条件下运行。

本文件的建立,离不开医疗专家、患者和医疗设备制造商的认真努力,他们在透析用水、浓缩物处理、血液透析过程中透析液的监测,以及不当制备的透析液中可能存在化学或微生物污染、如何保护血液透析患者免受这些污染导致的副作用等方面,都提出了发展建议。对于家庭和急性血液透析的特殊考虑,附录F和附录G提供了进一步信息。本系列标准的服务对象是参与血液透析患者管理或日常护理、并对透析液的质量负责的医疗专家。然而,负责透析的医生应承担最终责任,确保透析液的正确配制并满足所有适用质量标准的要求。

本文件中包含的条款,对于部分情况可能不适用。同时,本文件并非为监管使用而设计。

血液透析和相关治疗用液体的制备和质量管理 第1部分:通用要求

1 范围

1.1 通则

本文件是系列标准(IS0 23500系列)的基础标准,该系列标准为水处理设备、水、透析用水、浓缩物及透析液相关标准。本文件为透析操作人员提供指南,关于血液透析及相关治疗用透析液的制备,以及在线治疗(如血液透析滤过、血液滤过)用置换液的制备等。正因如此,本文件的作用为推荐操作。

本文件不涉及以下临床问题:可能与水、透析用水、浓缩物或透析液的不当使用相关的临床问题。参与治疗肾衰竭的医疗专业人士应根据这些液体最终用于哪些治疗过程,如血液透析、血液透析滤过、高通量血液透析、透析器复用等,作出最终的决定。同时,医疗专业人士需要清楚了解,治疗过程中使用质量不当的液体可能导致的风险。

本文件包含的内容并不是固定不变的最终形式。建议使用者进行定期审查,以适应技术的发展和对透析液纯度在患者疗效中作用理解的发展。

1.2 适用范围

本文件规定了当用于制备透析液体的设备完成交付及安装后,使用者对透析用液体应负的责任。

本文件中所指的透析液体包括:

a)用于制备透析液和置换液的透析用水(见定义3.17);

b)在使用者设备中配制浓缩物时使用的透析用水;

c)浓缩物;

d)最终的透析液和置换液。

本文件的适用范围包括:

a)对处理和分配透析液/置换液制备用水的设备的质量管理,自市政用水进入透析设备处起,至最终透析液进入透析器处或置换液注入处止;

b)使用粉末或其它高浓缩介质在透析设施中制备浓缩物的设备;

c)从透析用水及浓缩物开始,到最终透析液或置换液的制备过程。

配制透析液的水也可用于未标记一次性使用透析器的复用处理,因此,用透析器复用处理用水也包含在本文件范围内。

1.3 不适用范围

本标准不适用于:再生和再循环小体积透析液、以吸附剂为基础的透析液再生系统;使用预包装溶液的连续肾脏替代治疗系统;用于腹膜透析的系统和溶液。

2 规范性引用文件

下列文件中的内容通过文中的规范性引用而构成本文件必不可少的条款。其中,注日期的引用文件,仅该日期对应的版本适用于本文件;不注日期的引用文件,其最新版本(包括所有的修改单)适用于本文件。

YY/T XXXX.3   血液透析及相关治疗用液体制备及质量管理 第3部分:血液透析及相关治疗用水

YY/T XXXX.4   血液透析及相关治疗用液体制备及质量管理 第4部分:血液透析及相关治疗用浓缩物

YY/T XXXX.5   血液透析及相关治疗用液体制备及质量管理 第5部分:血液透析及相关治疗用透析液质量

3 术语和定义

下列术语和定义适用于本文件。

3.1 

   醋酸盐浓缩物 acetate concentrate

含醋酸盐的浓溶液,当使用透析用水稀释时,可得到用于透析的无碳酸盐透析液。

注1:醋酸盐浓缩物可能含有葡萄糖。

注2:醋酸钠用于替代重碳酸钠作为缓冲液。

注3:醋酸盐浓缩物可用作独立浓缩物。

3.2 

    酸性浓缩物 acid concentrate/A-concentrate

一种盐的浓缩酸化混合物,当使用透析用水及重碳酸盐浓缩物稀释时,可得到用于透析的透析液。

注1:“酸化”指浓缩物中含有少量酸(如醋酸或柠檬酸)。

注2:酸性浓缩物可能含有葡萄糖。

注3:酸性浓缩物的存在形式可为液体、干粉、其它高度浓缩介质,或其中几种形式的组合。

3.3 

    干预水平 action level

污染物浓度,达到该浓度时应采取干预措施,以阻止污染物浓度继续升高至不可接受的水平。

3.4 

   添加物additive/spike

少量的某种化学物,加入时能使存在于浓缩物中的单一化学物浓度升高,直至达到添加物包装上的标示值。

3.5 

    重碳酸盐浓缩物bicarbonate concentrate/B-concentrate

由重碳酸钠制得的浓缩物,当使用透析用水及酸性浓缩物稀释时,可得到用于透析的透析液。

注1:重碳酸钠也称为碳酸氢钠。

注2:部分重碳酸盐浓缩物也含有氯化钠。

注3: 重碳酸盐可以液体或干粉形式存在。

注4:未添加氯化钠的干燥重碳酸盐,可通过浓缩物生成器制得重碳酸盐浓缩液,再通过透析设备制得透析液。

3.6 

    生物膜   biofilm

由微生物衍生而来的无柄细胞群落,其特征是细胞不可逆地附着在基质上、界面上或彼此之间,嵌入其产生的细胞外多聚物质的基质中,并在生长速度和基因转录方面出现表型的改变。

注1:基质是一种由细胞分泌的粘稠物质,保护细菌抵御抗生素和化学消毒剂。

注2:透析水系统中,一定量生物膜的形成是不可避免的。从医学和技术的角度看,若生物膜水平达到或超过透析用水中细菌和内毒素的干预水平,则说明系统的操作不达标。此时的生物膜形成水平通常称为生物污染。

3.7 

    批量输送   bulk delivery

向透析中心输送大型容器盛装的浓缩物。

注1:批量输送包括采用桶等容器,液体可从其中泵入保持在使用者设备中的储罐。桶也可留在设备中,用于注入转运容器,再将浓缩液转运至透析设备中。批量输送也可包括直接与中央浓缩液供应系统相连的大型容器。

注2:批量输送还包括配合适宜的搅拌器使用的干粉浓缩物。

3.8 

    浓缩液中心系统   central concentrate system

制备和/或储存浓缩液的系统,位于后续分配至其使用点的中心点。


3.9 

    透析液中心输送系统   central dialysis fluid delivery system

由透析用水及浓缩物/干粉制备透析液的系统,位于后续将透析液输送至独立透析设备的中心点。

3.10 

    结合氯   combined chlorine

以化学结合形式存在的氯。

示例:氯胺化合物。

注:结合氯无法直接测量,但可测量总氯和游离氯,通过计算其差值而间接测量。

3.11 

    游离氯   free chlorine

存在于水中的氯,如溶解的氯分子(Cl)、次氯酸(HOCl)及次氯酸根离子(OCl-)。

注:这三种形式的游离氯平衡存在。

3.12 

    总氯total chlorine

游离氯和结合氯的总和。

氯在水中可能以溶解的氯分子、次氯酸和/或次氯酸盐离子(游离氯)的形式存在,也可以以化学结合的形式存在。结合氯的主要成分是氯胺,常用于水源的消毒。


3.13 

    菌落形成单位   colony-forming unit/CFU

理论上,在固体介质中生长时,由单个细胞生成的细菌或真菌细胞数的测量。

当在集合体中出现时,菌落也可由几组有机物形成。

3.14 

    浓缩液生成器   concentrate generator

将浓缩物以容器中粉末的形式输送给使用者,干粉作为适用于预期与透析设备配套使用的附件,通过透析设备转化为浓缩液的系统。

浓缩液发生器制得的溶液应用于透析设备,制得输送到透析器的最终透析液。

3.15 

透析液   dialysis fluid/ dialysate/dialysis solution

含有电解质(通常为缓冲液和葡萄糖)的水状液体,预期在血液透析和血液透析滤过中与血液交换溶质。

注1:术语“透析液”在本文件中的多处使用,指由透析用水和浓缩物制得的液体,通过透析液输送系统输送至透析器。一些国家使用“透析盐”或“透析溶液”的短语指代透析液,然而,为避免混淆,不推荐该用法。

注2:YY/T XXXX.5定义了三种透析液水平:标准透析液、超纯透析液、血液透析滤过用在线配制置换液。

注3:进入透析器的透析液称为“新鲜透析液”,流出透析器的透析液称为“透析液废液”。

注4:透析液不包括某些肾脏替代治疗用预包装胃肠外溶液,如血液透析滤过治疗和血液滤过治疗。

3.16 

    透析液输送系统   dialysis fluid delivery system

由透析用水和浓缩物在线配制透析液,或储存和分配预混合透析液的装置;使透析液在透析器中循环的装置;监测透析液的温度、电导率(或等价项目)、压力、流量和血液泄漏的装置;在消毒或清洗模式期间中止透析的装置。

注1:此术语包括透析液的储罐、管道、透析液配比装置,及装配成一个系统的监测器、关联的报警器和控制器,以实现上述目标。

注2:透析液输送系统可以是透析设备的完整部件,也可以是供应多个独立透析终端的中心制备系统。

注3:透析液输送系统也称为配比系统和透析液供应系统。

3.17 

    透析用水   dialysis water

经处理满足YY/T XXXX.3要求的水,且适用于血液透析应用,包括透析液制备、透析器再生、浓缩物制备和在线对流治疗置换液制备。

3.18 

    消毒   disinfection

用热或化学方法杀灭致病性微生物和其它种类的微生物。

注1:与灭菌相比,消毒程序的致死率较低,因为它能杀灭大多数已知的致病菌,但不一定能杀灭所有的微生物。


注2:适宜的消毒策略需包括:消毒类型、消毒剂浓度、暴露接触时间和温度。

3.19 

    空床接触时间   empty-bed contact time/EBCT

供水流经等同于颗粒床体积的空体积时,所需要的时间。

注1:空床接触时间EBCT(min)通过以下公式计算:

EBCT = V/Q…………………………………………………………(1)

式中:

V----颗粒床体积,单位为立方米(m3);

Q----经过床的水流量,单位为立方米每分(m3/min)。

注2: EBCT用于间接测量当水流经颗粒床时,颗粒(如活性炭)与水之间的接触量。

3.20 

    内毒素 endotoxin

革兰氏阴性菌外壁的主要成分

注:内毒素是脂多糖,由多糖链与脂a结合而成。足够剂量的内毒素进入循环能显著激活体液和细胞宿主防御,导致发热、颤抖、发冷、低血压、多器官衰竭甚至死亡等症状。[参见热原(3.35)]。

3.21 

内毒素截留过滤器   endotoxin-retentive filter/ETRF

用于去除透析用水或透析液中内毒素和微生物的膜过滤器。

注1:内毒素截留过滤器的性能通常表示为对数下降值(LRV),定义为log10(入口浓度)/(出口浓度)。

注2:内毒素截留过滤器可设置为交叉流动或终端模式。一些内毒素截留过滤器也通过吸附去除内毒素。

3.22 

内毒素单位edotoxin units/EU

使用鲎试剂(LAL)测试法检测内毒素时的试验单位。

注1:由于内毒素的活性取决于其来源的细菌,其活性可参照标准内毒素进行评估。

注2:一些国家的内毒素浓度以国际单位(IU)表示。为协调内毒素分析,EU和IU是等同的。

3.23 

    供水   feed water

供应水处理系统或其独立组件的水。

注:供应水处理系统的水是符合饮用水要求的饮用水

3.24 

    杀菌剂   germicide

杀灭微生物的试剂。

3.25 

    血液透析滤过   haemodiafiltration

肾脏替代疗法的一种形式,通过高通量膜的扩散和对流相结合,从血液中清除废弃溶质。


注:血液透析中,溶质的扩散清除通过透析液流实现。溶质的对流去除通过加入额外的超滤实现;液体平衡的保持通过在透析前向血液中注入置换液(前稀释血液透析滤过)、透析后向血液中注入置换液(后稀释血液透析滤过)或两者结合(混合稀释血液透析滤过)的方式实现。

3.26 

    血液透析   haemodialysis

肾脏替代疗法的一种形式,主要通过从膜的流动血液侧扩散到流动透析液侧,实现废弃溶质的清除。

注:通过建立跨膜梯度水压,实现能充分满足减重目标的液体清除。液体清除还能清除额外的废弃溶质,特别是高分子量溶质。

3.27 

    血液滤过   haemofiltraion

肾脏替代疗法的一种形式,通过对流从血液中清除废弃溶质。

注1:对流传质通过高通量膜的超滤实现。通过在透析前(前稀释血液透析滤过)、透析后(后稀释血液透析滤过)或两者结合(混合稀释血液透析滤过)向血液中注入置换液液来维持液体平衡。

注2:血液滤过中没有透析液流。

3.28 

    异养   Heterotrophic

不能自养的,如生物体通过消耗或吸收其他生物体,并通过有机化合物的氧化作用获得能量的营养类型。

3.29 

    细菌内毒素测试LAL test/Limulus amoebocyte lysate test

检测内毒素的方法。

注1:该检测方法的原理是鳖(鲎属)血细胞提取物与内毒素的化学反应。

注2:第二马蹄蟹鲎红细胞裂解液也可用于检测内毒素。

3.30 

    制造商   manufacturer

设计、制造、装配、组装或处理特定物品或对象的实体。

注1:制造商包括但不限于:执行接触灭菌、安装、重贴标、再加工、再包装或规格开发的人员或机构,以执行这些功能的及国外初级分销实体。

注2:因浓缩物的责任已由制造商转移到使用者,制造商不负责在透析设施中使用预先包装的干化学品制备浓缩物,或在透析设施中处理散装浓缩物。

3.31 

    微生物污染   microbiological contamination

任何形式的微生物污染(如细菌,酵母,真菌和藻类)或有机体存活或死亡状态的副产物污染,如内毒素、外毒素和藻毒素(来自蓝藻)。

3.32 

    无热原   nonpyrogenic

不会引起热原反应的。

注1:此定义适用于在线技术生产的液体,如置换液和预冲液。

注2:对于医疗设备和可注射液体,热原剂量阈值(产生发热的最小剂量)设置为5 EU/kg/h。常用的凝胶法灵敏度限量为0.03 EU/mL。

3.33 

    产品水   product water

由水处理系统或独立装置的其中一部分生产的水。

3.34 

    配比系统   proportioning system

将透析用水和透析浓缩物按比例配制成透析液的装置。

3.35 

    热原   pyrogen

导致发热的物质。

热原多为自革兰氏阴性菌来源的脂多糖[参见内毒素(3.20)]。

3.36 

    次氯酸钠   sodiumhypochorite

用于血液透析系统消毒的化学药品。

不同国家中,市售供应的次氯酸钠溶液名称不同,如漂白剂和漂白水。在制造商推荐的浓度下,这些溶液可用              于进行消毒。

3.37 

    源水   source water

从外部供应商(如市政供水)进入透析设施的水。

源水有时也称为供水,是符合饮用水要求的饮用水。

3.38 

    无菌   sterile

不含活菌的。

注1: “无菌”可用于描述包装好的溶液,使用终端灭菌工艺制备,并按适用的药典方法验证。终端灭菌工艺通常定义为无菌保证水平(SAL)达到10-6的灭菌工艺,即保证在灭菌后的物品中微生物的存活几率不到百万分之一。

注2: “无菌”也可用于描述制备后准备立即使用的溶液,由持续工艺制备,如过滤工艺,并按适用的药典方法验证,在过滤器的有效期内可生产无微生物的溶液。

3.39 

    储罐   storage tank

使用者设施中的贮槽,用于储存透析用水或批量输送的浓缩物,或在使用者设施中由粉末和透析用水批量制备的浓缩物。

3.40 

置换液   substitution fluid

血液滤过和血液滤过治疗中使用的液体,作为超滤时从血液中除去液体的替代物,直接注入病人的血液中。

注1:置换液也称为置换溶液或替代溶液。

注2:置换液也可用于注射给药,用于启动体外血液循环,及治疗结束时将血液回输到患者体内。

3.41 

    总溶质   total dissolved solids/TDS

溶液中所有离子的总和,常用电导率法或电阻率法估算。

注:TDS测量常用于评估反渗透装置的性能。 TDS值通常来源于碳酸钙、氯化钠、氯化钾或442平衡态,单位为毫克每升(mg/l)。[442是由40%硫酸钠、40%碳酸氢钠和20%氯化钠组成的溶液,代表电导率与浓度的密切联系,一般存在于天然淡水中。]

3.42 

    超纯透析液   ultrapure dialysis fluid

高纯度的透析液,可以用来代替传统的透析液。

超纯透析液的通用可接受标准是<0.1CFU/mL和<0.03 EU/mL。

3.43 

    使用者   user

主治医生、医生代表或医疗保健专业人员,负责透析液的准备、生产和交付。

注:本标准中,使用者指负责为患者制定医疗方案的决策者。

3.44 

    验证   validation

当按制造商推荐方法安装和操作时,透析用水处理系统和透析液制备系统持续生产符合规定质量水平的透析用水或透析液的过程记录。

注:在本文中,验证还包括证明该系统“适合目标”。

3.45 

    确认   verification

证明系统符合适用的法规、规范或其他条件的过程。

3.46 

    水处理系统   water treatment system

水处理设备及相关管道、泵、阀、仪表等的一体组合,生产符合YY/T XXXX.3透析应用要求的透析用水,并输送至使用点。


4 质量要求

4.1 通则

透析用水(4.2)、浓缩物(4.3)及透析液(4.4) 的质量要求与YY/T XXXX.4、YY/T XXXX.3及YY/T XXXX.5相同。执行本文件的建议前,应查阅以上标准的最新版本,确定是否有质量要求的变化。

4.2 透析用水

4.2.1 通则

本条款所包含的要求适用于透析用水的使用点。因此,这些要求适用于整个水处理系统,而不仅是组成系统的单个设备。但是,各个设备应能产生至少符合本条款要求的水。

4.2.2 透析用水中的化学污染物

透析用水中所含的物质不应超过表1和表2所列的水平。完整水处理系统的制造商或供应商应根据供水分析,推荐满足这些要求的系统。系统设计应反映可能的供水水质季节变化。安装时,完整水处理/分配系统的制造商或供应商应证明,完整的水处理、储存和分配系统能满足YY/T XXXX.3的要求。

注:表1和表2中列出的最大允许污染物水平包括与分析方法相关的预期不确定度(见YY/T XXXX.3表4)。也可使用其它已经适当验证,并能与所引用方法相比较的分析方法。

表1 透析用水中有毒化学物和透析液中电解质的最大允许水平

污染物最大浓度(mg/La)

血液透析中已有毒性记录的污染物

0.01

总氯0.1

0.1

氟化物0.2

0.005

硝酸盐(氮)2

硫酸盐100

0.1

透析液中常包含的电解质

2(0.05mmol/L)

4(0.15mmol/L)

8(0.2mmol/L)

70(3.0mmol/L)

a   透析中心医务主任负有确保透析用水的质量的最终责任。

b   请注意参考YY/T XXXX.3的最新版本,确认表格是否有变动。

c   特别指出的项目除外。

d   氯加入水中时,部分氯会与水中的有机物质和金属发生反应,且无法用于消毒(水的氯溶解量)。其余的氯为总氯,是游离氯/非结合氯和结合氯之和。

氯胺的测定目前还没有直接方法,但可通过测量总氯和游离氯浓度并计算其差值而间接测量。使用总氯试验作为单一分析方法时,氯和氯胺的最大含量不应超过0.1mg/L。由于氯和氯胺在此方面并无区别,可保守假设所有氯都以氯胺形式存在。


表2 透析用水中微量元素的最大允许水平a

污染物最大浓度(mg/L)

0.006

0.005

0.1

0.0004

0.001

0.014

0.0002

0.09

0.005

0.002

e   请注意参考YY/T XXXX.3的最新版本,确认最大允许浓度是否有变动。


上表未包含有机化合物方面的限制。目前,接触有机化合物影响患者健康有的书面证据有限,建议以国家饮用水对有机化合物的要求为基础,确定一种化合物是否值得关注。

使用活性炭床或过滤器可有效去除有机化合物,应仔细考虑透析装置的尺寸,确保需要时足以去除有机化合物。

4.2.3 有机碳、农药及其他化学品

农药、多环芳烃等有机化合物,以及其他化学品(如药品和血液透析患者的内分泌干扰物),这些物质的存在难以确定。接触这些物质可能导致长期性的影响,但技术方面,常规测量难以操作且成本高昂。此外,尽管人们知道无意排放存在可能性,但并无证据表明其具有广泛存在性。因此,目前还无法确定这些物质在透析液制备用水中的存在限值。

纳滤和反渗透可显著去除许多上述化合物,颗粒活性炭(GAC)的去除效果也非常好。然而,随着颗粒活性炭在去除氯/氯胺方面的广泛应用,去除有机碳、农药和其他化学品的应用方面将取决于碳过滤器和/或碳床的大小。使用者应清楚适当尺寸的重要性,因为大部分的碳值可能已被占用,无法实现进一步去除。

4.2.4 透析用水中的微生物污染物

透析用水中的总活菌数和内毒素浓度应符合表3规定的最大允许水平,并应在了解系统微生物动力学的基础上,确定总活菌数和内毒素浓度的干预水平。

干预水平通常设置为细菌和内毒素最大允许水平的50%。若透析用水中总活菌数或内毒素浓度达到或超过干预水平,应及时采取纠正措施,以降低该水平。安装整体水处理、储存和分配系统时,制造商或供应商应证明其满足YY/T XXXX.3的要求。

水处理、储存和分配系统安装后,使用者负责按本文件的要求(包括干预水平的相关要求),定期进行系统的微生物学监测。微生物控制方案详见第8章,监测相关的进一步资料见附录C。

水中存在细菌和内毒素,也可能存在酵母和丝状真菌。对此类污染物无常规监测建议,也未设定干预限值。

表3 透析用水中总活菌数(TVC)和内毒素的最大允许水平a

污染物最大允许水平典型干预水平b

TVC<100CFU/mL50CFU/mL

内毒素<0.25CFU/mL0.125CFU/mL

a   请注意参考YY/T XXXX.3的最新版本确认表格数值是否有变动。

b   常设置为最大允许水平的50%,也可设置其他值。

4.3 浓缩物要求

4.3.1 浓缩物中的化学及微生物污染物

用于制备透析液的浓缩物应符合YY/T XXXX.4规定的质量要求。

碳酸氢盐浓缩物可滋生细菌,应注意限制其细菌含量。醋酸盐浓缩物也可用于配制透析液,它是可被患者代谢为碳酸氢盐的单一浓缩物。

4.3.2 浓缩物制备用水

透析装置中,浓缩物制备用水应符合YY/T XXXX.3的要求。

透析装置制备的浓缩物,应可由透析设备制得符合YY/T XXXX.5要求的透析液。

4.4 透析液要求

4.4.1 通则

本条款要求适用于透析器入口附近收集的透析液样品。

YY/T XXXX.5定义了三种级别的透析液:标准透析液、超纯透析液和血液透析滤过用在线制备置换液。

标准透析液应作为最低可接受质量。而在改善生物相容性、减少炎症和预防透析相关并发症方面,超纯透析液则更胜一筹。

若透析设备液体通路上配有容量合适的细菌及内毒素截留过滤器,经制造商验证,并按制造商说明进行操作和监测,则无需进行微生物生长和内毒素测试,除非制造商使用说明中要求测试。

4.4.2 标准透析液的微生物要求

标准透析液中,总活菌数和内毒素浓度应符合YY/T XXXX.5规定的最大允许水平,见表4。同时,应基于YY/T XXXX.5中规定的系统微生物动力学知识,设定微生物总数和内毒素浓度的干预水平。典型的干预水平通常设定为微生物总数和内毒素最大允许水平的50%。如发现透析液中的微生物总数或内毒素浓度达到或超过上述水平,应及时采取纠正措施降低该水平,如消毒、重新测试。

表4 标准透析液和超纯透析液中总活菌数和内毒素的最大允许水平a

污染物标准透析液超纯透析液

最大允许水平干预水平b最大允许水平

TVC<100 CFU/mL50 CFU/mL<0.1 CFU/mL

内毒素<0.5 EU/mL0.25 EU/mL<0.03 EU/mL

a    读者应注意参考YY/T XXXX.3的最新版本确认表格数值是否有变动。

b    典型干预水平设置为最大允许水平的50%,也可设置为其它数值。

4.4.3 超纯透析液的微生物要求

超纯透析液中微生物总数和内毒素浓度应符合YY/T XXXX.5中规定的最大允许水平,见表4。如超纯透析液中该限值超标,应采取纠正措施使其降低到可接受的范围。安装后,由使用者负责在对整个系统的透析液细菌学进行监测。

若透析设备液体通路已安装容量合适的细菌及内毒素截留过滤器,经制造商验证并按照制造商说明进行操作和监测,则无需进行细菌生长和内毒素测试,除非制造商在使用说明中要求进行该类测试。

4.4.4 在线制备置换液的微生物要求

本条款中的建议适用于进入患者血液的置换液。根据YY/T XXXX.5的规定,置换液应无菌、无热原。

用于对流治疗(如血液透析滤过和血液滤过)、体外血液管路预冲或在治疗过程中给药的置换液,可由带有内毒素过滤器的超滤程序在线生产。该在线程序应经制造商验证,以生产无菌、无热原的置换液。

使用者应按制造商说明进行安装、使用、维护及验证系统符合性。安装时,应按制造商说明对已验证系统的功能进行确认,并由使用者定期监测确认。监测应包括确认经验证的系统中,用于制备置换液的透析用水和浓缩物持续符合YY/T XXXX.4和YY/T XXXX.3的规定。

4.5 记录保留

水处理系统及透析液制备系统的安装、监测、维护、消毒、医疗观察、人员教育等记录,均应按国家规定保存。如国家未作规定,则建议与医疗记录保留相同的时长。

5 系统设计的关键点

5.1 通则

透析液的制备包括许多组成部分,从自来水入口及取得浓缩物,到将用过的透析液排放到排水系统,这些组成部分共同构成了透析液处理系统。

透析液处理系统的水处理部分,技术特点应以YY/T XXXX.2中所列标准为基础,特别注意关于透析水质、消毒和维护的方面。除了一般规范外,系统设计还应符合当地关于水和建筑的法规。血液透析应用的水处理过程属于能源和资源密集型,设计系统时应适当考虑确保资源利用的最优化,例如对水和能源的利用。

既可直接从供应商处购买可现用的浓缩物,也可在透析设备中由透析用水和预包装的盐制得浓缩物,再与处理水一起用于制备透析液。对于浓缩物制备和分配组件,技术特点应以YY/T XXXX.4中所列标准为基础。

废弃或用过的透析液无需特殊处理,可直接排放到公共污水系统。消毒剂溶液也可同样处理。此类排放物对公众健康和环境的危害微乎其微,但可能影响家庭厌氧消化系统的效率。

5.2 技术方面

根据YY/T XXXX.2中列出的要求,系统设计应具体解决以下几点:

a) 对供水的考虑,水处理系统的选择应考虑以下几个方面:

1) 供水的全化学分析及盐密度指数(SDI);

2)微生物负荷,可能需要引入额外的氯化步骤;

3)流量、压力及温度;

4)供水商使用的水处理技术(如添加氯胺、氟化物、硫酸铝或其他化学品)。由于处理技术可能会发生变化,建议与供水商持续进行沟通。

源水为符合国家饮用水要求的饮用水。


如果治疗的供水系统,不是直接来自市政分布网络,而是来自医院存水, 此时医院工程技术人员应明晰可能由医院供水引入化学物质的潜在风险。为避免此类不良影响,如需在医院的供水系统中加入或添加化学物质,应先与肾脏服务机构进行协商后再进行。此外,如果存在化学品的添加,可能需要在用水进行透析前进行额外监测。

b)清洁过程中的产品水生产力:

如果对系统进行热清洁,应同时清洁分配回路,以及从分配回路到透析设备的连接。清洁期间的需水量高于透析设备运行时的需水量;

c)冬季的产品水生产力:

反渗透系统的额定生产力通常是对应特定进水温度时的生产力。应意识到冬季该温度可能无法实现,而导致系统效率降低。为满足所需水温要求,可能需要预热供水,或安装一个增加生产力的系统,以补充冬季反渗透效率的降低;

d)系统的清洁:

消毒是减少和灭活微生物的唯一有效方法。首先,最重要的是消毒频率。应定期进行消毒,以限制系统流体通道内的生物污染。其次,消毒程序应包含循环中的所有表面,如反渗透膜(尤其是清洁侧)、分配管道、透析设备的入口管道(位于透析设备消毒回路之前)和透析设备(自带消毒回路和消毒程序)。第三,当以给定频率对所有包含的关键区域执行消毒程序时,应能最小化生物污染的影响。

可用加热法或化学药品法进行消毒。紫外线灯可用于灭活浮游细胞,但对系统中已成型的生物膜无效。

热水可用于控制透析用水储存和分配系统中的微生物滋生。应根据制造商的说明确定暴露时间。在制造商规定的温度和暴露时间内,热水消毒系统的热水器应能将热水输送到透析用水储存和分配系统中的任何位置。应遵循制造商的说明使用热水消毒系统。

如使用化学消毒,应预留充足时间,在下一次透析治疗之前将化学物质从系统中清洗干净。

如可在血液循环的同时对血液透析设备进行消毒,则应按此操作执行,因为这种操作最简便。

e)提供足够的过程监测;

f)服务和维护。

如整个液体处理系统由多个供应商提供,则使用者有责任确保系统各部分的兼容性。例如,水处理系统的预处理部分应设计为可向主要的净化设备(通常是反渗透)供应符合设备规定的水,如压力、温度、流量和质量(如清除主要净化设备不能有效去除的化学物,或可能损害净化设备的化学物)。

注意当地可能已有对系统设计用水和建筑的强制规范。

5.3 微生物方面

应充分重视整个水处理和透析液制备串级系统,包括中央浓缩系统,以实现透析水和透析液所需的微生物质量要求。因此,系统的设计应尽可能减少潜在的污染源,并允许对关键部分进行有效的监测和消毒。

如适用,设备应定期运行,以减少停滞。

分配系统应设计为可维持透析用水或透析液的质量,即应符合下列条件:

——分配回路的长度应最短,避免分支过多和出现死角;

——材料应与不同的操作条件兼容(如供应、消毒、清洗);

——不应有化学物质和微生物营养成分溶出;

——尽可能避免温度升高或日晒。

分配回路的起点和终点应提供合适的采样口。


5.4 环境影响

在环境方面,血液透析所使用的资源(如水和电)相当多。制定水处理计划时,应考虑尽量减少反渗透系统的废水,例如,使用双通RO系统,废水流经第二个RO系统提高再生率,和/或将废水应用于无需饮用水的程序,如冲洗厕所。

患者可在医院、诊所或家庭环境中进行治疗。患者在家中接受治疗时,应意识到与透析治疗相关的大量液体以透析液形式排放的问题,或与水处理维护相关的消毒产物对国内厌氧消化系统有效性的可能影响。此外,地方法规对此类液体排放入公共污水系统可能有限制。

6 系统性能验证

6.1 概述

验证过程应提供书面证据,证明系统能持续生产符合YY/T XXXX.3或YY/T XXXX.5质量要求的透析用水和透析液。

验证过程包括以下内容:

——经营责任的分配;

——临床责任的分配;

——法律责任的分配;

——验证计划;

——安装和运行确认;

——性能确认;

——与常规监测相关的重新确认。

附件E提供了关于验证过程的进一步信息。

图1为验证过程的示意图示例。





















图中:

IQ——安装确认

OQ——运行确认

PQ——性能确认

图1 液体制备及输送系统的验证过程示例

6.2 验证计划

验证计划应为一份简明扼要的文件,内容应包括以下内容:

——有关系统、设备或过程的描述;

——这些系统、设备或过程的当前状态;

——对系统、设备或过程进行更改的程序;

——计划和安排,包括新系统的添加、变化引发的活动及定期评审。

验证计划应由透析中心负责透析液的人员审批。

6.3 安装及运行确认

对于系统按批准的计划和制造商的技术要求和说明书进行安装,安装确认作出了定义,并提供文件证明。完成此程序后,应提供完整的系统文件,包括系统流程图和布局图、日志和操作手册。应由有资质的人员按照制造商的书面建议进行安装。

安装确认之后应进行操作确认,确认系统的正确操作,包括操作范围、设定值和联锁测试及功能,并将系统性能与系统的功能规格进行比较。完成此阶段后,应可提供下列信息:

——测试记录;

——设置记录;

——校准计划;

——采样程序;

——维护(如消毒、更换过滤器等)和监测(如电导率,微生物分析)计划;

——操作员培训记录。

6.4 性能确认

性能确认应证明系统在局部运行条件下的稳定性和鲁棒性。此阶段应收集系统行为信息。性能确认完成时,应可提供下列信息:

——测试记录;

——化学和微生物分析;

——关键性能指标[如预处理效率、反渗透(RO)回收/废弃率等];

——(初步)趋势分析。

对于新安装的系统,只要化学和微生物分析显示透析液完全符合第4章质量要求、制造商说明书及和任何适用的监管要求, 临床透析的整体负责人(可能由技术专家支持)即可授权将透析液用于病人的透析治疗。

某些情况不能遵循图1所示的原理图方法,此时宜同时进行验证,例如对现有系统进行重大更新后宜进行验证。在已进行适当的风险评估并留有记录的前提下,临床透析的整体负责人(由技术专家支持) 可授权将透析液用于病人的透析治疗。

6.5 常规监测和重新验证

本节描述了监测活动,作为质量控制及过程质量保证的一部分。附录C提供了关于水处理设备、分配系统和透析液监测指引的进一步信息。表C.1提供了应定期监测参数的指导。

应在性能确认(见6.4)后开始常规监测,以确保透析用水和透析液持续符合第4章中规定的质量要求。应使用监测数据的趋势分析,以提供关于系统性能的前瞻性信息,从而使系统维护成为一种预防性方法,而非被动方法。

监测可通过在线测试和离线测试实现。在线监测合适的参数(如电导率)可立即识别出与正常操作条件的偏差,在早期阶段识别潜在的问题,并触发特定的附加离线测量。完全基于时间的离线采样制度对于监测连续生产过程有固有的局限性,因为样本之间可能会出现偏差。

液体的微生物检测,应在消毒前采样,或消毒24小时后进行采样,以避免假阴性结果。当需要连续几天或更频密地进行消毒时,应在尽量接近消毒程序之前的时间采样。

应在计划消毒的时间之前(尽可能接近消毒时间),采集用于例行微生物监测的样本。

重新验证应执行以下步骤:

——维修和监测计划的变更;

——系统的变更;

——透析液质量要求的变更。

即使系统未发生变更,仍需定期重新验证。重新验证包括对前一年常规结果的回顾分析(重新验证过程不需要额外进行测试)。回顾分析的目的是证明在当地运行条件下维护及监测计划的充分性。重新验证时,应向临床总负责人提交重新验证报告,并通过该负责人审批。

7 质量管理

7.1 通则

应建立质量控制和质量保证程序,以确保液体质量持续符合程序规定。作为质量保证过程的一部分,本条款规定了在透析设施进行的部分监测活动。8.3和表4所述的微生物监测方法旨在提供可接受的方法示例,也可使用其它经验证与所引方法等同的测试方法。通常由设备制造商或当地组织建议监测频率。若制造商没有提供建议,附录C中提供了应纳入质量保证监测程序的检测指南。该指南也可作为对制造商建议的补充。

诊所应与供水供应商建立稳定的联系,使供水供应商明确供水用于生产透析液[如为拯救治疗终末期肾脏疾病(ESRD)患者生命生产的透析液]的重要性,以及要求建立正式程序的重要性。供水供应商使用或交付过程中,如有化学药品或消毒/消毒程序的变更,或输送变更(例如供水中断),应为临床提供正确、及时的信息。如果无法建立此程序,宜加强对供水质量的监测,以最大限度地保障患者的安全。

7.2 液体质量监测

7.2.1 透析用水质量监测

对于4.2.2和4.2.4中列出的化学和微生物污染物,应定期对透析用水进行质量监测。应根据系统验证的结果制定监测时间表。对于在稳定条件下运作的既定水处理系统,透析用水的化学污染物应至少每年监测一次。总氯例外,应按7.3.5所述进行监测。

透析用水中,化学和微生物污染物的监测方法见YY/T XXXX.3。

对于水处理和分配系统集成为一体,且经验证水质符合YY/T XXXX.3质量要求的系统,若能保证在验证条件下操作,可遵循制造商建议,按使用说明中推荐的最长周期进行监测。

7.2.2 浓缩物质量监测

若能证实浓缩物按YY/T XXXX.3要求生产,使用者使用商用包装化学品在透析装置中制备浓缩液时,或使用商用包装浓缩液时,无需测试浓缩物对YY/T XXXX.3要求的符合性。若使用者使用未加工的化学品制备浓缩物,制得的浓缩物应符合YY/T XXXX.3的要求。

7.2.3 透析液质量监测

对于4.4.2中所列的微生物污染物,应定期监测透析液质量。透析液中微生物污染的监测方法见8.3。

注5:若透析设备液体通路上配有容量合适的内毒素过滤器,经制造商验证,并按制造商说明进行操作和监测,则无需进行微生物生长和内毒素测试,除非制造商使用说明中要求测试。

注6:无法测试置换液的微生物质量要求(见A.8)。

透析液由符合YY/T XXXX.3及YY/T XXXX.4的透析用水和浓缩物制成,且透析用水及透析液分配系统要求使用对水无化学污染的材料建造,因此,不要求对透析液中的化学污染物进行常规监测。

7.3 水处理设备的监测

7.3.1 通则

附录B简要介绍了单个水处理设备;附录C和附录G提供了关于水处理、分配系统和透析液监测指导的进一步信息。



7.3.2 沉积物过滤器的监测

沉积物过滤器的有效性不易测试,但可通过过滤器压降(ΔP)测试,即过滤器中滞留颗粒物质导致液体无法流过时,过滤器出口处不再有压降。为清除沉积物过滤器中的微粒物质,避免过大的压降产生,可使用反冲洗循环作为预防措施,频率应遵循制造商的建议。沉积物过滤器监测应包括确认,反冲洗循环启动用计时器的时间设置与当日正确时间相符。应编制一份记录表,记录压降的测量和定时器的校验。

7.3.3 筒式过滤器的监测

应定期对筒式过滤器进行监测。筒式过滤器去除颗粒物的有效性不易测试,但经过过滤器的压降(ΔP)可用于确定过滤器中滞留颗粒物质是否达到临界点。当过滤器出口处缺少额外压降时,所需水流将无法通过。当ΔP显着降低,而流量却未相应减少,显示过滤器的完整性已破坏。通常,当ΔP增加达到特定值或经过预定的间隔时间,就可更换滤筒。应编制一份记录压降测量结果的日志表。

7.3.4 软化器的监测  

软化器的监测包含以下内容:测试软化水的残留硬度;自动再生软化器,检查盐水槽中是否有足够的未溶解氯化钠;对于有时间控制的软化器,要检查计时器的显示时间是否正确。监测频率应根据供水的硬度和软化器的容量确定。当使用反渗透法时,应进行监测,以确保不超过反渗透膜设定的硬度限制。暂时的硬度上升对反渗透系统的性能影响很小,因为通过反渗透可以去除钙和镁。

硬度测试应使用乙二胺四乙酸(EDTA)滴定法、“浸读”测试试纸或类似的方法。如果使用在线硬度监测器,应按照制造商的说明进行使用和维护。无论选择何种方法,当软化器用于反渗透系统预处理时,使用者应确保测试的准确性和灵敏度,以满足反渗透系统制造商的硬度监测要求。

当使用计时器控制的软化器时,在可行的情况下,建议在工作循环结束时测试水硬度。此时的硬度测试可指示软化器在最差条件下的整体有效性,并且确保软化器的大小合适,再生计划适当。每天启动时均应检查计时器。对于容量控制的复式软化器,可在一天中的任何时间进行硬度测试。

应定期监测软化器盐水池,以确保盐水池中有足够的盐,形成足够体积的饱和盐溶液,至少可进行一个再生周期。用于再生的盐应满足软水器制造商的要求。特别指出,软水器再生不应使用岩盐,因为岩盐未经过提炼,常包含沉积物和其它杂质,会损坏软化剂控制头的o形环、活塞和堵塞孔。监测频率应根据工作周期的长短而定。

软水器应安装一种机制,以防止再生过程中含有高浓度氯化钠的水进入生产线。

水硬度测试结果、定时器设置的验证结果及按制造商说明进行的盐球量充分性评估结果应记录在水软化剂日志中。

7.3.5 炭介质的监测

供水中未使用氯时,通过测量压降和使用时间监测碳床性能。

供水中使用氯时,通过测量水离开碳床时的总氯浓度监测碳床性能。使用串联碳床时,测量水离开第一碳床时的总氯浓度。总氯含量不应超过0.1mg/L。

总氯的检测可使用N,N-二乙基-对苯二胺(DPD)检测试剂盒、基于Michler 's thioketone(MTK或TMK)的浸读检测试纸或其它具有同等灵敏度和特异性的方法。也可使用在线监测仪测量总氯浓度。若使用在线监测仪,应按照制造商说明进行使用和维护。无论使用何种测试系统,都应确保足够的灵敏度和特异性,以测试4.2.2中描述的最大水平(见表1)。

若使用离线测试,应在患者开始治疗前的每个治疗日开始时,进行总氯的检测。若使用氯胺剂对饮用水进行消毒,且消毒水平为1 mg/L或更高,则应在每个病人轮班开始前重复检测;如果没有设置病人轮班,手术期间约每4小时检测一次。当首个炭床出水口超过最高允许值时,应提高对每个炭床的监测频率。此情况应测试串联碳床中第二个碳床出水口。依据系统之前过去的性能及进水水质决定是否需改变监测频率。应充分冲洗系统,以确保采样水能代表用于处理的水。如未经充分冲洗,采样水可能在处理过程中滞留在去除系统内,而无法代表正常运行期间的氯胺水平。除非设备制造商另有指示,否则至少需要冲洗15分钟。分析应在现场进行,若样品检验不及时,总氯含量将下降。

监测结果应记录在记录表上。

7.3.6 化学品注入系统的监测

化学品注入系统应按制造商说明进行监测。如自行为设施设计化学品注入系统,应开发相关的程序,确保化学品的制备适当、注入的化学品与经过串联预处理水流充分混合,且用水点前所有化学品的残留浓度已降至安全水平。该设施还应验证注入的化学品不会降低下游设备(如反渗透系统)的性能。通过对化学品容器及注入点后的水线采样进行验证,至少测试三批。

如待注入的化学品由设备使用粉末或稀释浓缩物制备而成,该化学品应标有化学品名称、浓度、溶液配制时间及配制者姓名。使用前,每批化学品均应测试配方是否正确,所有测试完成后方可使用,或转移至注入系统的容器中。测试结果和符合所适用标准的验证,应由执行测试的经培训人员记录和签署。

当向透析设备中注入化学品时,应提供防护服和适当的环境,包括能达到适用的环境暴露限值、国家标准或法规要求的通风设备。

7.3.7 反渗透的监测

反渗透系统应使用测试产品水电导率的持续读数监测器监测[有时显示为总溶解固体(TDS)]。测量值可于来计算反渗透膜对溶质的截留量,并提供设备性能的测量值。排斥率通过公式(1)计算:

排斥率%=σF-σP×100……………………………(1)

σF


式中:

σF——供水的电导率( S / m );

σP——反渗水的电导率( S / m )。


很多反渗透系统带有直观的排斥率数值显示。

电导率和排斥率可能受到多种因素影响,如供水的盐度、成分、水温、溶解气体水平、系统压力等,不应将其数值作为水质是否适合透析的真实指示。因此,YY/T XXXX.3未设定这些参数的限值。相反,它们应用于监视性能随时间的变化,而非测量绝对值。测量绝对值只能通过按YY/T XXXX.3对产品水进行化学分析确定。

注1:由于物理化学现象,对于两段式反渗透系统,第二段的排斥率将低于第一段。

应测量的其它参数包括产品液流量和废液流量,以及系统仪表允许范围内的各种内部压力。虽然这些参数不能直接反映处理后的水质,但对它们的监测有助于确保系统在制造商的规定范围内运行,从而有助于保持反渗透膜的性能。通过公式(2),可使用流量计算反渗透系统的回收率:

回收率%=qvp×100……………(2)

Qvp+ qvR

式中

qvp——反渗水的体积流量;

Qvp——废水的体积流量。


注2:回收率也称为“水转换系数”。如果没有废水回收到供水系统(见B.2.7),这两个术语是等同的。如果部分废水循环利用,则通过式(2)测算通过反渗透系统对水的总体利用率,而不是单次通过膜组件时对水的回收。

注3:渗透水流速度会随操作压力和温度的变化而变化。通过比较不同操作条件下的区别,可计算标准渗透流量。计算标准渗透流量的方法可从反渗透膜制造商或ASTM D4516-00(2010)中找到。

若反渗透是水处理系统去除化学污染物的最后一道工序,应在安装反渗透系统时对表1和表2所列的污染物进行分析,以确保达到规定限值。此外,建议在下列情况发生时进行化学分析:

——从供水商处获得的资料显示水源发生重大变化时,例如季节变化;

——工艺参数如pH值、电导率、氯浓度和硬度等,观察到的显著偏差,这些偏差会影响水处理系统各部件的性能。

——反渗透排斥率下降超过10%;

所有反渗透性能的测量结果都应记录在每日操作日志中,以便进行趋势分析和历史回顾。

7.3.8 去离子法的监测

去离子装置应使用电阻率监测仪进行连续监测,该监测仪可对温度进行补偿,最高可达25°C,并配有声光报警装置。电阻率监测仪的最小灵敏度应为1 MΩ·cm(1μm /cm或0.1 mS /m)。如果去离子装置出口处水的电阻小于1MΩ·cm,不得用于透析。若使用去离子法作为去除无机污染物的主要方法(不使用反渗透法),或使用去离子法作为反渗透水的必要处理步骤,在系统安装时应进行化学分析,以确保符合4.2.2的要求。电阻率监测读数应记录在日志表上,每个处理日两次。

7.3.9 内毒素截留过滤器的监测

在透析用水分配系统、碳酸氢盐浓缩物分配系统或透析液输送系统中,内毒素截留过滤器的性能可通过检测过滤器出口处的细菌和内毒素来监测。内毒素截留过滤器应配备评估过滤器完整性和污染的方法。适宜方法之一是给定产出液体流量,使用压力表监测经过滤器的压降(ΔP),测试点为进口(供给)和出口(产出)流。也可在给定压降下,测试产出液体流量。该监测可提示膜污染发展到需要更换或清洗的程度,及确保设备按制造商说明操作。若内毒素截留过滤器以交叉流动模式操作,也应在给定的压降下,根据流向排空的液体流速进行监测。压力、微生物及内毒素水平的测试结果应记录在日志表上。

7.4 透析用水储存和分配的监测

7.4.1 储水罐的监测

对于将透析用水分配给单个患者配比系统的系统,常通过在分配回路的第一个出口对透析用水进行监测,而间接完成对储水罐活微生物总数及内毒素浓度的常规监测。对于为中心透析液分配系统提供透析用水的储罐,进行常规监测时,或进行直接监测,作为故障诊断过程的一部分时,活微生物总数和内毒素浓度应由储罐出口处采集的样本确定。若现有储罐发生了变更,应考虑提高测试频率,以验证细菌或内毒素水平始终在允许的限度内。基于最初的验证计划(见6.2)和风险分析可能的变化对系统性能的影响,确定是否需要额外的测试。所有活微生物总数和内毒素的结果应记录在日志表中,并进行趋势分析。

7.4.2 水分配系统的监测

应对透析用水分配系统管道的活微生物总数和内毒素浓度进行监测,以证明8.2中所述消毒程序的充分性。活微生物总数和内毒素不应超过4.2.4和表3规定的水平。应分别从分配回路的最后一个出口、供应复用设备和碳酸氢盐浓缩物混合罐的出口处采样,以完成监测。如果测试结果不理想,应重新评估消毒程序,并应额外采样进行测试(如内毒素截留过滤器的出入口、反渗透产品水出口、储罐出口等),作为识别污染源的故障诊断方案的一部分,再采取适当的纠正措施。活微生物总数和内毒素测试应符合系统验证数据和地方法规,并按照8.3的要求定期进行。若现有系统发生变更,应考虑提高测试频率,以验证细菌或内毒素水平始终在允许的限度内。基于最初的验证计划(见6.2)和风险分析可能的变化对系统性能的影响,确定是否需要额外的测试。所有活微生物总数和内毒素的结果应记录在日志表中,以便分析趋势,确定纠正措施的必要性。

7.4.3 细菌控制设备的监测

7.4.3.1 紫外辐照器的监测

紫外辐照器作为一种控制微生物的直接方法,应对其辐照输出能量进行监测。紫外辐照器应配备辐射能量强度传感器。为确定紫外灯发出的辐射能是否充足,可使用可视报警或输出仪表。紫外辐照器应按制造商所建议的频率进行监测。辐射能量会随时间的增加而减少,因此通常需要每年更换灯泡。根据水质的不同,可能还需要定期清洗石英套管。应使用日志表证明监测已执行。

7.4.3.2 臭氧发生器的监测

应按制造商指定的臭氧输出水平,对臭氧发生器进行监测。臭氧发生器的输出水平,应通过测试臭氧发生器最远端水中的臭氧浓度来测量。应使用靛蓝三磺酸盐化学物、DPD或类似物,或臭氧-水试纸测试臭氧浓度。建议每次进行消毒时测量臭氧浓度。应按照制造商的建议,定期进行环境空气臭氧测试,以确保符合国家标准和法规中允许的暴露限度。应使用日志表证明监测已执行。

7.4.3.3 热水消毒系统的监测

应根据制造商的规定,对热水消毒系统温度和接触热水的时间进行监测。应记录离加热器最远处的水温,即可能产生最低水温的位置。建议每次进行消毒循环时测量水温。应保存热消毒成功完成的验证记录。成功完成指满足设备制造商规定的温度和时间要求。

注:7.4.1至7.4.3与表C.1相关,并有助于解释表C.1。

7.5 浓缩物制备的监测

7.5.1 混合系统的监测

透析设施中使用粉末或其他高浓度介质制备碳酸氢盐浓缩物或酸性浓缩物的系统,应根据混合系统制造商的说明进行监测,以确保充分溶解。自主为设施设计系统视为制造商,要求以与制造商相同的方式,开发和实施验证、确认和监测程序。

可根据制造商的说明,通过测量电导率、密度计密度或比重计比重来测试酸性浓缩液和碳酸氢盐浓缩液。虽然未要求制造商提供电导率、密度、比重的允许范围,部分浓缩粉或其他浓缩介质的制造商可提供以上粉末制成浓缩物的数值。对于酸性浓缩物或碳酸氢盐浓缩物,不宜单独使用pH值作为充分溶解的指标,因为巨大的浓度变化对pH值的变化影响很小。在所有测试完成之前,不应使用浓缩物或将其转移到储罐或分配系统。测试结果及是否符合所有适用标准的验证应由执行测试的人员记录和签署。

7.5.2 添加物的监测

如特定患者需要添加物,盛装规定浓缩物的容器应有标签,标明该患者的名字、添加电解质的最终浓度、规定浓缩物混合的日期和时间及混合添加物的人员姓名。应按照4.5的要求记录上述信息。混合过程开始时,应将标签贴在容器上。

7.6 浓缩物分配的监测

如果储罐与分配管道并非永久连接,建议每日检查,以确保合适的酸性浓缩物和碳酸氢盐浓缩物与相应的分配管道相连。

碳酸氢盐分配系统一旦启用,透析液应每周监测一次,直至获得足够的数据证明碳酸氢盐分配系统消毒方案的充分性。此后可减少监测频率,但至少应每月进行监测。如果发现透析液中活微生物计数和内毒素水平升高,则应对透析液制备涉及的所有系统消毒方案进行评估和修订,包括碳酸氢盐浓缩物分配系统。此时应增加监测频率,直至能证明经修订的消毒方案足以提供浓缩物,且使用该浓缩物制得的透析液符合YY/T XXXX.5的质量要求。

目前暂无酸性浓缩物支持微生物生长的报道,因此无需对酸性浓缩物系统进行常规的活微生物总数及内毒素监测,但应可对酸性浓缩物系统进行消毒。

7.7 透析液配比的监测

透析液配比应按设备制造商规定的程序进行监测。当使用者对透析液配比的监测有特殊要求时,例如将透析设备设置更改为允许使用不同浓缩物配比时,使用者应开发透析液电解质值的常规监测程序,如钠(Na +)、钾(K +)或透析液的电导率。

8 微生物控制方法

8.1 通则

控制血液透析系统中微生物滋生的主要方法包括适当的系统设计和操作,及定期消毒整个流体系统。此过程包括反渗透膜(特别是清洁侧)、管道分布、透析设备进口管线(位于透析设备前的消毒回路前)以及透析设备(具有独立的消毒回路和程序)。确保符合4.2.4和4.4的要求的关键在于,消毒时间表应设计为防止微生物滋生,而非微生物滋生到不可接受水平后再将其消灭。此方法中的微生物内毒素监测水平显示的是消毒计划的有效性,并非指示何时应进行消毒。

即使微生物污染水平较低,流体中的微生物也会定植于表面,导致生物膜的形成。生活在生物膜中的微生物会产生一种保护自身抵抗消毒的胞外多糖或黏液基质。微生物还会分泌简单或复杂的代谢物,这些代谢物对患者的影响,及是否可被内毒素截留过滤器清除,很大程度上仍然未知。因此,系统所有的微生物控制方法应能主动限制微生物生长、生物膜形成及防止生物污染。应从血液透析系统操作开始时就应用消毒程序,这点至关重要,因为生物膜一旦形成,便难以根除或无法根除。

消毒和引入细菌控制方法联合使用,能最小化微生物的生长和生物膜的形成。

8.2 消毒

8.2.1 通则

消毒是减少和灭活微生物的唯一有效方法。

首先,最重要的是消毒频率。应定期进行消毒,以限制生物膜的形成,并防止在系统的流体通道内产生生物污染。根据不同情况,可能需要不同程度的消毒,以符合第4章的液体质量要求。

其次,所有表面都应包含在消毒程序中,包括反渗透膜(特别是清洁面)、分配管道、透析设备进口管线(位于透析设备前的消毒回路前)以及透析设备(具有独立的消毒回路和程序)。

第三,当以指定频率对所有关键区域进行消毒时,应能最大限度地减少生物污染的影响。

消毒可使用热消毒或化学品消毒。紫外线灯可用于灭活浮游菌,但对系统中已形成的生物膜无效。

8.2.2 流体系统的微生物设计

需对反渗透系统的下游回路进行维护和消毒,包括反渗透膜的清洁侧、分配管道、分配管道中的储罐/过滤器及透析设备进口管线,以使其符合YY/T XXXX.5和YY/T XXXX.3的微生物要求。

良好的系统设计示例包括:

——使用循环式系统,

——避免死角和死角区域;

——高品质的接缝和连接处;

——使用与计划消毒方法相配的材料;

——避免使用储罐。如果必须使用,储罐的设计及结构应便于清洗和消毒。

水处理系统一旦安装,应保持水流,以限制生物膜的形成。

注1:表面生物膜的形成是多种因素的结果,包括表面粗糙度和流速。实验研究表明,管道系统中的湍流能够最小化生物膜的形成,但不能完全消除。

注2:透析设施中的系统可能并非连续流动,因为患者可能不进行过夜治疗,或系统可能正在进行维护。因此,无法规定有效减少生物膜形成和细菌污染的最低流速。此外,使用该流速不能代替对分配系统的定期消毒。

系统设计时还应考虑流体分配系统的预防性维护,以及对工作人员的教育和培训,以提高消毒和微生物控制的意识。

消毒程序可弥补系统设计上的不足,但无法完全防止生物膜的形成。生物膜一旦形成,可能变得难以根除。

8.2.3 消毒频率

8.2.3.1 通则

确保符合4.2.4和4.4.2的要求的关键在于,消毒时间表应设计为防止微生物滋生,而非微生物滋生至不可接受水平(即超过干预水平)后再将其消灭。按此方法,细菌和内毒素的监测水平仅用于证明消毒程序的有效性,而非指示何时应进行消毒。

消毒程序是预防性的,应从系统运行开始时就应用。根据验证、监测和再验证期间获得的结果,可以修改消毒频率。任何此类修改都应有适当的记录。

8.2.3.2 透析用水的储存和分配系统

应按规定的时间对储存和分配系统进行消毒,以达到4.2.4建议的日常水质要求。如果常规监测证明可满足4.2.4的要求,应按制造商说明对整体治疗和分配系统进行消毒。对于由独立组件装配而成的系统,当系统设计不同时,减少生物膜形成所需的消毒频率可能有所不同。对于现有系统,消毒频率还与已发生的生物污染程度有关。水处理设备和分配系统监测的更多相关资料见附录C。微生物控制方案的更多相关资料见附录D。

8.2.3.3 浓缩物混合系统

浓缩物混合系统应符合下述之一:

a) 完全按照制造商的说明排空、清洁和/或消毒;

b) 使用经设施证明有效的清洁和/或消毒,能使日常生产的浓缩物符合4.3.1的建议。

应使用专用日志记录每个混合消毒周期的对应数据。

8.2.3.4 浓缩物分配系统

应按制造商说明,或使用经设施证明有效的消毒程序,对碳酸氢盐浓缩物分配管道系统进行消毒,使日常生产的浓缩物符合4.3.1的建议。消毒间隔不应超过一周。如制造商未提供消毒程序,使用者应开发和验证一份消毒协议。建议定期对浓缩物分配系统进行监测。若需将集中生产的碳酸氢盐浓缩物移入可重复使用的浓缩物储罐,应至少每周消毒一次储罐及收集管道,或按当地法规要求的频率消毒。碳酸氢盐浓缩物储罐及收集管道应使用处理过的水冲洗,风干并在每个处理日结束时倒置储存。目前暂无酸性浓缩物支持微生物生长的报道,因此无需对酸性浓缩物系统进行常规的活微生物总数及内毒素监测,但应可对酸性浓缩物系统进行消毒。

8.3 微生物监测方法

8.3.1 通则

应对流体系统进行常规监测,以验证符合微生物质量指标(以总平皿计数和内毒素浓度表示的生物负荷量)。

采样的频率应符合当地适用的建议。如无此类信息,建议如下:

a)水系统:采样的数量和位置应根据水系统的复杂性和大小确定。采样频率取决于验证和再验证期间收集的数据分析。最常采用的是每月监测,根据验证和再验证期间收集的数据,可减少或增加监测频率。

b)未配备经验证的细菌和内毒素截留过滤器的透析液/血液透析设备:设备应定期采样,以验证消毒过程的有效性。采样计划取决于所使用消毒程序的类型。每台设备应至少每年采样一次,每次应抽取不同的设备。最常采用的是每月监测。

c) 对于超纯透析液或置换液,如果生产路径中配有经制造商验证的细菌和内毒素截留过滤器,并按制造商的说明进行操作和监测,则无需采样。可能需要对进入细菌和内毒素截留过滤器的透析液采样,取决于过滤器的制造商使用说明。例如,若使用说明中对进入过滤器的液体质量有规定,则需要进行采样。(另见附录D和附录E)

应对测试结果进行趋势分析。当结果超出干预水平,病人出现发热反应或疑似菌血症/真菌血症时,应启动调查和随访。调查可包括额外的采样和消毒程序,按照制造商的建议进行。

8.3.2 样本采集

8.3.2.1 透析用水的采样位置

根据制造商提供的采样说明,在分配系统各出口处进行采样。

如果制造商没有说明,可使用以下方法确保采样点采集的样品避免微生物生长污染。

——应拆除任何连接到取样点的软管。端口应使用消毒纱布或沾有酒精的棉签清洁,不应使用漂白剂或其他消毒剂。除非端口制造商另有说明,收集无菌样本前,应先将采样口打开,丢弃至少60秒内流出的液体。采样体积应为5mL-1000mL,根据预期进行的测试和/或开展测试的实验室确定。采样容器应无菌、无内毒素。

——也可使用其它经验证的采样方法。

8.3.2.2 透析液的采样

应根据透析液分配系统制造商的采样说明,从透析液管道采集样本。如无特殊规定,采样端口的外部(而非管腔)可用酒精、70%乙醇或异丙醇(异丙基醇)进行消毒,不应使用漂白剂或其他消毒剂。应等待醇成分全部挥发后再采集样本,避免样本中残留消毒剂。

采样体积应为5mL-1000mL,根据预期进行的测试和/或开展测试的实验室确定。

采样容器应无菌、无内毒素。

注:透析液分配系统配备有透析液采样口,可以使用注射器进入,采样口可用酒精消毒并风干。使用无菌注射器从采样口抽取至少10mL透析液,丢弃装有液体的注射器,再使用新的无菌注射器收集透析液的新鲜样本。对于带有简单隔膜的穿刺式采样口,不需要使用第二支注射器。此外,如果血液透析设备允许,应在透析器与废弃液接头断开时立即采样,并在透析液至少运行60秒后,保持清洁,采集“自由/清洁”的捕获样本。

8.3.3 异养菌平板计数

8.3.3.1 样品的储存

任何液体样品收集后都应尽快进行微生物分析,以避免微生物种群发生不可预测的变化。用于菌落计数的样品不应冷冻,而应保存在低于10℃的温度下,直到准备好运输或由实验室收集。如果样品无法在采集后4小时内进行分析,则应将样品储存在<10°C的环境中,避免储存超过24小时。

用于内毒素分析的样品,存储方法可能与上述方法不同,但应按照制造商对LAL试验的使用说明进行完整的程序。

8.3.3.2 分析方法

8.3.3.2.1 薄膜过滤法

每个透析中心可制定适合自己设施的监测计划,包括推荐的方法(如薄膜过滤法、平板涂布法、平板倾注法)、培养基和培养范围。

培养基和孵化时间选择应根据待测流体的类型选择,如标准透析液、标准透析液制备用水、超纯透析液、超纯透析液制备用水或用于血液透析滤过等在线疗法的置换液。应基于对每种建议方法的优缺点和敏感性分析选择方法,同时还应在当地实验室工作方法和报销规定的限制范围内为患者提供必要的保障。

薄膜过滤法是使样品通过0.45微米或更低孔径的滤膜过滤。薄膜过滤法是样品浓缩时用于检测低污染水平的方法(一般<1CFU/ml), 需要时也可用于酵母和丝状真菌的定量。过滤体积应根据可疑污染水平确定,且应在10mL~1000mL之间。

注:可采用其它替代薄膜过滤法的技术,但必须经过适当的验证,并与本节中描述的分析方法相比较。

8.3.3.2.2 平板涂布技术

用移液管移取0.1mL至0.3mL的样本放入含有琼脂培养基的培养皿(直径通常为90毫米),并将其涂布在琼脂表面。这种技术以0.2 ml样本为接种剂,检出限为5CFU/ml。

8.3.3.2.3 平板倾注技术

将样本(通常为1毫升)放置在有盖培养皿中,并加入15ml至20ml熔融介质。通过轻柔旋转,小心地混合样本和培养基,并使其凝固。加入样本和加入熔融介质之间的时间应不超过15分钟。倒置培养皿并进行培养。如果使用1mL的样本,该技术的检出限为1CFU/ml。倾注时,熔融介质基应<45℃。

注:可能会有新的可用方法,只要经过适当的验证并与本节描述的分析方法相比较,就可以使用。

8.3.3.2.4 浸涂采样

目前已知的浸涂采样不适用于透析应用。


8.3.3.3 培养方法及培养条件

推荐的培养方法和培养条件可以在YY/T XXXX.3、YY/T XXXX.4和YY/T XXXX.5中找到。详细方法为使用色氨酸葡萄糖提取物琼脂(TGEA)或里森纳2A琼脂(R2A)在17°C至23°C培养7天,或使用胰蛋白酶大豆琼脂(TSA)在35°C培养48小时。此法用于培养标准透析液和透析水。YY/T XXXX.3中附录A(A.3水的微生物学)解释了TSA的使用理由和使用范围。

使用上述方法获得的培养结果是生物负荷的相对指标,而非提供细菌负荷绝对值的测量方法。不同的培养基类型和培养时间所得的菌落浓度和恢复的微生物类型可能不同[10][11][12]。

过去的研究曾报道,对于水样和透析液,使用里森纳2A琼脂(R2A)得到的菌落计数结果,比使用胰蛋白酶大豆琼脂(TSA) 得到的菌落计数结果更高[11][12] [13]。最近发表的一篇文章中作者指出,若使用≥50CFU/ml作为干预限值比较标准透析用水和标准透析液中的细菌负荷,使用R2A和TSA按上述条件培养时,结果无显著性差异[11]。

色氨酸葡萄糖提取物琼脂(TGEA)也曾被报道菌落计数比TSA更高[10]。Maltais等的介质比较显示,按上述条件培养时,使用TGEA时标准透析用水样本产生≥50 CFU/mL菌落计数的比例,与使用TSA所得结果存在显著性差异 (p=0.001)[11]。对于微生物负荷≥50CFU/ml的标准透析液样本,使用上述两种介质和培养条件时,所得的比例无显著性差异。

培养基和试验方法条件应根据待测流体类型及分析目的进行选择,流体类型包括透析用水、标准透析液、超纯透析液或用于血液透析滤过等在线疗法的置换液。选择方法时,应确保患者的安全得到保障,考虑当地实验室工作方法,并能满足当地法规和报销要求。

8.3.4 细菌内毒素试验

使用鲎试剂(LAL)检测细菌内毒素。目前药典[美国(USP)、欧洲和日本药典]承认六种不同的测试技术。

内毒素测试需要经过培训,应由经过充分培训的人员进行。

应按照官方的适用要求和制造商的说明进行测试。

注:使用正确的样本容器类型、标记或内毒素样本储存的验证很重要。适宜的容器通常由检测实验室或LAL检测试剂盒的制造商指定。

8.3.5 酵母菌和霉菌的测定

目前不要求对酵母菌和霉菌进行常规监测。如需对该菌种进行定量,应使用沙保弱氏培养基或麦芽提取物琼脂培养基,20℃至22℃培养7天。相对于上述方法,也可使用经适当验证并与上述引用方法具有可比性的其它替代技术。

9 水处理系统的位置和通路

水处理和储存系统应位于一个安全的锁定区域,只有经透析设施授权的人员才能进入。最新的联系细节清单应置于中心位置,同时设施的备用钥匙应保存在安全位置。

选择水处理系统位置时,应尽量减少分配系统的长度和复杂性。只有负责系统监测和维护的个人才能进入处理系统。

水处理系统的布置应能方便接近所有的系统组件,包括用于监测系统性能的所有仪表、仪表和采样口,同时建议提供处理样品和进行现场测试的区域。紧急警报比如去离子装置耗尽或储罐水位过低的相关警报,应配置在患者治疗区及水处理室以通知工作人员。

水系统应包括示意图,以确定组件、阀门、采样口和流动方向。此外,应对管道进行标记,以指示管道的内容和流向。使用文本标签如“RO水”和彩色编码的“箭头带”的方法可以便捷地确定管道内容和流动方向。采样点也应同法标记,并在示意图中标识。

如果水系统制造商未提供相关说明,使用者应确定供水系统的主要组成部分并描述其功能。使用者应随时可获得如何验证性能、性能超出可接受范围时应采取的措施等信息。

10 人员

必须建立易于理解和获得的政策和程序,以及包含质量检测、浓缩物制备不当的风险和危害、细菌问题的培训计划。操作人员应接受制造商的设备使用培训,或使用制造商提供的材料进行培训。可使用其它来源的材料提供额外的培训。应针对所执行的功能(即混合、消毒、维护和维修)开展培训。应对操作人员的操作符合性进行定期审核。使用者应建立一个持续的培训程序,以保持操作人员的知识和技能。






A

A

附 录 A

(资料性附录)

本文件开发及制定的依据

A.1 范围

众所周知,透析液中的化学和微生物污染会使血液透析患者面临急性和慢性不良事件的风险。人们从一开始就认识到,如果将液体质量要求列入针对水处理设备或血液透析设备的制造商文件,这样是存在问题的。虽然系统组装时制造商可能负责为设备提供符合特定质量要求的供水、浓缩物或透析液,但一旦安装完成,制造商就不再具有控制权。例如,如果水处理系统未进行良好维护,或城市供水系统发生了一些变化,处理后的水质可能会发生改变。因此,液体质量标准应独立于液体制备设备的标准而建立。在医疗主任指导下,医疗专业人员担负着每台透析设备日常液体质量维护的责任,本文件旨在针对如何管理液体制备系统以符合液体质量的标准要求,为这些医疗专业人员提供指南。

A.2 化学污染物

本章提供4.2.2要求的依据。 YY/T XXXX.3规定了三组化学污染物的最大允许水平,包括透析患者中有毒性记录的化学物(如铝 [15][30]、氟化物[31-41]、硝酸盐 [42][43][44]、氯的副产物和氯胺[47 – 63]、铅[64 – 67]等)、透析液中常含有的电解质以及微量元素[62][63][64][65]。将特定化学物纳入YY/T XXXX.3,并设定其最大允许水平的依据见YY/T XXXX.3中的附录A。

接受血液透析治疗患者所面临的风险中,与水中存在的有机化合物相关的风险难以确定,如农药、多环芳香烃和其它化学品。这些物质可能存在长期影响,但难以开展常规测量,且成本昂贵。因此,本文件未提出对此类化合物的相关建议。

水处理系统去除这些化合物的能力取决于污染物的化学结构和浓度。微滤和超滤的效果不如纳滤和反渗透,但颗粒活性炭(GAC)在去除这些化学污染物方面却非常有效。相比疏水性化合物,高亲水性化合物对活性炭的破坏速度更快。在此过程中,反冲洗循环也起着重要的作用。颗粒活性炭提供了从供水中去除氯和氯胺的主要方法, 因此,碳床或过滤器的适当尺寸至关重要,以确保有去除有机污染物要求时,大部分的碳价未被占据而限制了化合物的去除。

A.3 微生物污染物

本章提供4.2.4要求的依据。

YY/T XXXX.3规定了透析用水的细菌和内毒素最大允许水平及干预水平。细菌和内毒素的最大允许水平依据见YY/T XXXX.3中附录A。

A.4 浓缩物的要求

本章提供4.3要求的依据。YY/T XXXX.4给出了商用浓缩物的要求。对于在设施中制得的浓缩物,包括碳酸氢盐浓缩物,我们决定不推荐细菌和内毒素限制。此决定的依据是高浓度盐的样本中难以培养和进行内毒素检测。高浓度的碳酸氢盐需要特殊的培养技术,且在LAL测定中有抑制作用。一个独立透析设施在满足碳酸氢盐浓缩物适宜测试的特定条件的同时,还要满足通过使用推荐质量的用水制备浓缩物或最终的透析液、给予患者充分安全保障的条件,这种要求被确定为非合理要求。对于希望建立细菌水平和内毒素浓度作为故障排除调查的部分使用者,8.3.3.3和A.10中包含了在碳酸氢盐浓缩物中进行培养和内毒素测定的指南。

A.5 透析液中的微生物污染物

本章提供4.4要求的依据。YY/T XXXX.5规定了三类透析液(标准透析液、超纯透析液和在线制备置换液)中,细菌和内毒素的最大允许水平。如适用,还提供了细菌和内毒素的干预水平。细菌和内毒素的最大允许水平的依据见YY/T XXXX.5中附录A。

YY/T XXXX.3设定的透析用水内毒素最大允许水平为0.25 EU/mL,而YY/T XXXX.5设定的透析液内毒素最大允许水平为0.5EU/mL。透析液中内毒素最大允许水平的设定值比透析用水高,因为浓缩粉也可能引入内毒素,但不会增加最终透析液的体积。由于大多数细菌无法在浓缩粉中存活,因此细菌的设置值不作调整。

A.6 碳介质的监测

本章提供7.3.5要求的依据。与透析液氯胺污染相关的不良事件已有长远历史,因此建议强化碳床监测。市政用水中的氯胺浓度可能每天变化,碳床去除氯胺的效能可能随水的pH值和温度、存在的氯胺化合物的性质及水中存在的其他物质的变化而变化。氯胺的去除依赖于多种因素,使得碳床的效能难以预测。因此,只能加强对碳床性能的监测,才能保证患者的安全。串联配置炭床,并从位于两个炭床之间的端口采样,提供了一个防止氯胺突破的边缘保护。当在第一炭床的流出物中首次检测到氯胺时,第二炭床仍有一定的去除氯胺能力。这种储备能力可方便使用者替换已失效的床,而不会给患者带来风险。废弃已失效的床,将第二炭床移至第一的位置,并在第二位置放置新床。应使用新的原生碳床进行替换。持续的在线监测能为患者提供最佳的保护。当总氯含量超过0.1mg/L时,在线监测仪应能启动一种将水从反渗透系统中转移的方法,如关闭反渗透系统。

在没有使用氯胺消毒的情况下,水中的氨含量较低,一个碳床或一个较短的EBCT碳滤筒就足够了。碳在透析设施中不能再生,且禁止使用再生碳。碳床的反洗不能再生碳,尽管它可以通过去除常规操作过程中在床上形成的通道,而更有效地利用床的容量。建议水质净化系统至少运行15分钟后,再从碳床采集水样本,以防无意中采集到长时间存留在碳床里的水样。

A.7 微生物控制方案

本章提供第8章要求的依据。微生物在液体中可以两种形式生长,浮游性和固着性。浮游性即自由存在于液体整体中;固着性即附着于液体表面。

生物膜的形成发生于一系列不同的事件中,包括最初细胞对表面或细胞对细胞的附着、微菌落的形成、生物膜的成熟和生物膜的扩散。

细菌产生细胞外基质成分的能力使其能附着在表面和彼此之间,这是生物膜形成的先决条件。随着生物膜的成熟,定殖细菌嵌入,并被保护在这个自产生的细胞外基质中。细胞外基质由多糖、 蛋白质和DNA组成。

鉴于此,没有测试能显示细菌生长的完整图像,很多微生物污染物无法使用本文件描述及引用的测试,包括微生物细胞壁碎片、核酸DNA和RNA及各种代谢产物。

因此,建议采用积极的消毒方案,以抑制透析用水和透析液系统中细菌的生长[15-80]。

A.8 异养平皿计数

本章提供8.3.3要求的依据。敏感培养方法应用于测定血液透析用水中允许的微量总活微生物计数。薄膜过滤技术允许分析大量液体,特别适合于这种应用。该技术提高了方法的灵敏度和检测微量微生物的可能性。临床实验室中,薄膜过滤技术可能不容易获得,可使用平板涂布法或平板倾注法作为水和标准透析液的替代方法。如果使用平板涂布法,不应使用校准环涂布样品。使用校准环进行的分析灵敏度较低。标准校准环转移0.001ml样本到培养基中,因此测定的最低灵敏度为1000CFU/ml。当微生物最大允许限度为100CFU/ml时,此灵敏度是不可接受的。因此,使用平板涂布法时,应使用移液管取0.1ml到0.3ml水或透析液置于培养基上。平板倾注法可用于作为平板涂布法的一种替代方法。如果使用1ml的样本体积,平板倾注法的检出限为1CFU/ml。

使用本文件中概述的方法得到的培养结果只是透析用水或透析液中生物负荷的相对指标,而不能测试微生物负荷的绝对值。最初的微生物要求基于临床观察使用标准琼脂(SMA)法,这是一种含有相对少营养物的培养基。后来,增加了胰蛋白酶大豆琼脂(TSA)的使用,这是一种通用的培养基,用于分离和培养挑剔的微生物。几项研究表明,使用低营养的培养基能提高水中微生物的回收率,如胰蛋白酶葡萄糖提取琼脂(TGEA)或里森纳2A琼脂(R2A) [12][13][14][82]。 将培养时间延长至7天,并使用23℃至28℃的培养温度,也呈现出比使用35℃到37℃培养48小时更高的微生物回收率[14][84]。

一些出版物中报道,在培养水样和透析液时,使用里森纳2A琼脂(R2A)和胰蛋白酶葡萄糖提取琼脂(TGEA)的菌落计数高于使用胰蛋白酶大豆琼脂(TSA) 的菌落计数[10][12][13][14]。最近(2016年)发表的一篇文章中作者指出,使用R2A和TSA在上述条件下分析菌落计数≥50CFU/ml的标准水和标准透析液时,微生物负荷比例无显著性差异[11]。

Maltais等[11]在将TGEA介质与TSA进行比较时,发现对标准透析用水和透析液进行生物负荷定量时,对于菌落计数≥50CFU/ml的水样,使用TGEA在17°C到23°C培养7天与使用TSA在35°C-37°C培养48小时,所得比例有显著性差异(p = 0, 001);对于微生物负荷≥50CFU/ml的透析液样本,所得比例无显著性差异。

TSA法在提高回收率的同时,缩短了达到理想结果的操作时间。

使用胰蛋白酶葡萄糖提取物琼脂(TGEA)或里森纳2A琼脂(R2A)在17°C至23°C下培养7天,或胰蛋白酶大豆琼脂在35°C下培养48小时,这些都是有效和可接受的方法。使用者应考虑各方法的优点,确定哪种方法适用于具体情况。

根据美国药典,“当警报或操作水平超出目标微生物的恢复能力时,应平衡所需信息的及时性和要求的纠正措施的类型,以决定是否使用更长的培养时间。应平衡及时调查和采取纠正措施的需求、微生物对产品或过程的有害影响力(如病人安全) ,以及延长培养时间可获得的优势,即利于受伤微生物的恢复、利于缓慢生长或更挑剔的微生物。”

培养基和培养时间还应根据待分析流体的类型选择,例如标准透析液、用于制备标准透析液的水、超纯透析液、用于制备超纯透析液的水或用于血液透析滤过等在线治疗的液体。应根据每种建议方法的分析优势、劣势和灵敏度选择方法,还应确保在当地实验室工作方法和报销规定的限制范围内为患者提供必要的保障。

当监测超纯透析液中的微生物污染时,微生物的最大允许水平要求使用薄膜过滤法进行培养,至少要有10ml的超纯透析液通过过滤器。使用较大的体积(最高为1000ml)将提供更高的灵敏度,但需要平衡提高灵敏度与收集和处理样本时增加污染的风险。即使使用这些灵敏度更高的技术,也不能通过培养来证明在线制备置换液符合无菌的严格要求,而必须使用经验证的工艺来保证。在线制备置换液生产的监测依赖于生产系统,并应按制造商说明执行。



此外,本文件中推荐的培养条件可能无法识别某些生物体的存在。具体来说,推荐的方法可能无法检测到各种非结核分枝杆菌的存在,这些分枝杆菌与透析病房的几次感染暴发相关[83][84]。此外,推荐的方法无法检测真菌和酵母,已证明其会污染血液透析用水[85]。

包装液体浓缩物和桶装干粉的微生物纯度由制造商负责。透析设施中从粉末和水中生产浓缩碳酸氢盐的监测,虽然不是常规要求,但可作为故障排除调查的一部分。TSA的钠含量足以培养碳酸氢盐浓缩物,而无需补充。耐盐研究表明,当氯化钠浓度约为3%至6%时,碳酸氢盐浓缩物中微生物出现最佳的生长状态[86]。因此,如果使用低盐介质,如里森纳2A或TGEA,来监测碳酸氢盐浓缩物中的微生物污染,则应添加4%的碳酸氢钠作为补充。

A.9 培养条件

本章提供8.3.3.3要求的依据。

由于样本需要培养,从采样到得到结果有一定的延迟。如果使用的技术需要7天才能得到结果,若使用中间计数(例如每两天一次),可能会早于7天检测到显著的污染。

A.10 细菌内毒素试验

本章提供8.3.4要求的依据。碳酸氢盐浓缩物会抑制LAL测定,这种抑制是由于浓缩物中溶质浓度过高和pH值过高造成的。在凝胶试验中,这种抑制作用导致在动力学试验中阳性对照不能成功凝结,导致阳性对照回收率达不到标称值的-50%至+200%。

克服抑制的常用方法是用水稀释碳酸氢盐浓缩物。必要的最低稀释比例为1:16,而更灵敏的测试推荐更高的稀释度。例如,使用灵敏度为0.03EU/ml的分析方法时,建议稀释1:20。稀释降低了测定的检出限。在动力学方法中,灵敏度是建立标准曲线的最低浓度。推荐使用动力学方法,因为动力学测试法通常比凝胶测试法更灵敏。

标准凝胶试验是根据制造商建议的时间,在37℃进行培养。推荐时间结束时,将管翻转检查是否凝结。阳性会有凝块,只要不摇动或碰撞,凝块会保持在管的末端。阴性不会有凝块,并且倒置时将倾向于从管中流出。半固态、缓慢流动的凝块定义为阴性凝块。例如,当碳酸氢盐浓缩物使用0.03EU/ml灵敏度的凝胶法测试时,浓缩物稀释比1:20(1.0mL浓缩物加入19mL鲎试剂水或同等物质)。阳性对照样品应凝结,表明分析中不存在抑制作用。如果稀释后的碳酸氢盐浓缩物样品出现凝块,则表明样品中至少含有0.06EU/ml的内毒素。新版本的凝胶试验有一个匹配的阳性对照,这简化了测试,增加了结果的可靠性。



B

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附 录 B

(资料性附录)

设备

B.1 概述

本附录提供了系统可能包含的,用于处理和分配透析水和透析液,及制备和分配用于血液透析用浓缩物的不同组件的简介。使用到两种类型的系统:一种是透析水在单个患者处理站被分配到透析机,并在处理站制备和控制透析液的使用;另一种是中央透析液输送系统,该系统集中制备透析液,向多个患者处理站提供透析液。由于每个厂家的供水质量和出水要求都不尽相同,因此以下条款所提及的组件,对每一个水处理和分配系统不是必须的,并且不是所有的透析设备都制备浓缩物。

用于血液透析及相关治疗用的水处理设备的要求可参考ISO 23500-2,透析设备制备浓缩物的设备要求可参考ISO 23500-4.

常规透析需要一个运作良好的水处理分配系统,如果没有良好的供水,透析就无法执行。另外,特定的组件对水处理分配系统的正常运行至关重要。例如在间接进料系统中的循环泵就是关键组成部分。透析设施应制定应急预案以解决水处理分配系统或该系统的关键部件故障。这种应急计划应说明如何处理故障以完全防止透析中断。如市政供水故障或自然灾害导致的供水后供电故障。应提供预案解决突如其来的变化,包括市政水质量,以及水处理和分配系统关键部件故障。类似的应急预案应制定,用于处理浓缩物制备系统故障。

B.2 水处理系统

B.2.1 通则

水处理系统包括三个基本部分:给初级净化装置供应水的预处理部分,随后可能连接着提高最终水质量的其它设备。预处理部分通常包括沉淀物过滤器,各种尺寸粒子的滤芯,软化剂,和碳床。主要净化过程最常用的是反渗透,随后对反渗透系统抛光的产物水去离子化和超滤。由当地情况决定在一个单独的水处理系统是否包括某特定的设备。

本节是对血液透析应用中净化用水主要设备简要说明。用于血液透析中处理水的设备应符合ISO26722的要求,包括某些水处理装置个性化设计和性能。

B.2.2到B.2.9提供刚要信息。根据这些描述个性化的水处理设置的设计和参照有所不同。例如,软化剂可被配置为单个再生树脂床,在透析单元的正常工作时间以外工作,或者可以双床配置,允许一个床再生,另一个用来提供正常透析操作用水。

取决于给水质量和产品的水的要求,本条款在给定的设施中并没要求每一个组件。同样地,根据需要在一定情况可以增加额外的组件。例如,如果水含有如聚磷酸盐等物质,碳可能无法去除多余的氯胺,因为聚磷酸盐掩盖了碳粒子的反应活性部位。这种情况下,其他过程,例如输注亚硫酸氢钠,可达到满足4.1.2的成品水的要求。

我们鼓励用户从水处理和分配系统的生产商或供应商处获取所有水处理组件的详细说明,连同操作手册和维护程序。



B.2.2 沉积物过滤器

永久性的,可反冲沉积物过滤器,也被称为“床过滤器”,经常位于或邻近血液透析水处理系统的初始位置,并且旨在去除入水的相对粗颗粒物。虽然可以使用一个单一的过滤介质,床过滤器作为多介质过滤器被普遍选用。这些单元包含多层,每一层截留逐渐变小的粒子。以这种方式,该床的利用率达到最大;第一层和水接触祛除最大的颗粒,最后一层祛除最小颗粒。

因为床累积颗粒物质,开放的通道随着水流经过滤器开始逐渐堵塞和阻塞,最终,增加的流动阻力将导致供应到下游组件的水减少。为防止这种情况的发生,床过滤器定期反冲洗,这由手动完成或使用清洗定时器激活控制阀完成。沉积物过滤器应具有一个不透明的壳体或其它手段来抑制藻类增殖。床过滤器应装有压力表以测量过滤器入口和出口的静水压力。这些值可以被用来确定通过过滤器的动态压降(△压力或△P),这可以作为流动阻力的指示并和制造商的说明为反洗的频率提供基础。

B.2.3 滤芯式过滤器

滤芯式过滤器包括具有中央排水芯过滤介质的圆筒状盒。该盒被包含在过滤器壳体里被密封以分开进料和产物的水流。在预处理,透明过滤器外壳比较有用,因为它们观察到碳或树脂泄漏,而无需破坏系统的完整性。当更换过滤器滤芯时,外壳可以清洗,以除去任何藻类生长。因此建议筒式过滤器使用不透明外壳,但不是必需的。如果使用透明外壳,它们不应暴露于自然光,以防止藻类的增殖。滤芯应装有压力表测量过滤器入口和出口处的静水压力。虽然滤芯式过滤器可以被安装在水处理系统入口处,相对反渗透其通常的应用是作为最终的过滤步骤。

流动阻力随着过滤器颗粒物质累积而增加,通过增加的ΔP表示。当达到过滤器制造商推荐的最大ΔP,滤芯应根据制造商的说明被替换。

B.2.4 软化剂

水含有钙或镁能形成相对硬沉积和被称为“硬水”。水含有这些元素通过钠离子换置换后被称为“软水”,因此软化剂术语被使用。软化剂也祛除其他多价阳离子,最明显的是铁和锰,虽然它们在这方面都受到一定限制。但是,存在的铁和锰浓度明显,应实施特别程序以减少这些物质浓度到不干扰软化过程或导致膜污染水平。在血液透析用水系统软化剂主要是防止硬水沉积反渗透膜造成污染。

软化剂是圆柱体或容器,其中包含不溶性的球或珠,称为“树脂”,其中附着钠离子。在操作过程中,在树脂中可交换的钠离子被钙和镁离子逐步取代。当所有的钠离子已被使用,树脂床已达到被称为“用尽”的状态,在被耗尽之前,软化剂应重新填装,也就是说,通过一个被称为“再生”的过程新的交换性钠离子被放置在树脂上,这使得树脂床暴露于高浓度的氯化钠溶液。浓缩的氯化钠溶液在一个单独的盐水箱制备, 在这个箱里,溶液在再生过程被吸收。

自动再生软水机应配有一个机制,以防止含有高浓度氯化钠的水在再生期间进入产品水线。对于有时间控制再生循环的软化剂,该面的计时器应该对用户可见。操作控制应该固定,以减少意外复位。

B.2.5 碳介质

碳系统,通常被称为碳过滤器,是去除游离氯和氯胺的主要手段。除去氯胺到0.1mg/l的最大水平和除去游离氯达到0,5mg/l最大水平是必需的,以保护血液透析患者避发生红血细胞溶血。此外,视膜材料的不同,游离氯也可能破坏一些反渗透膜。确定氯胺的水平通常包括总氯和游离氯二个含量,并且指定氯胺浓度差别。 要允许使用单个测试,一个总氯最大允许水平设定在氯胺最大允许水平(0,1mg/l)。

除了除去游离氯和氯胺,碳也吸附各种其它物质,包括天然存在的和合成的有机化合物。当其他物质遮住碳介质上的反应点,碳去除游离氯和氯胺的容量降低。pH值的增加或温度降低时,游离的氯和氯胺的移除速率减小。这些变量的净效果是碳床除去游离氯和氯胺的有限容量不能准确预测。因此,其性能需要频繁监测。

碳系统应明确适用于该系统最大预期的水流速。当碳除去氯胺至1mg / l或更多时,应串联配置二个碳床。应提供一种手段,从第一碳床采集产物水,取样口应安装第二个碳床,以防总氯突破第一碳床。氯胺不用于水的消毒,及水中的铵含量水平比较低的情况下,一个碳床或碳滤芯是足够的。根据定期监控更换时间表,及时更新碳介质。例如,在碳床间测试时,第一碳床已消耗殆尽,第二碳床应移动到第一碳床的位置,第二碳床更换新的,丢弃消耗殆尽的碳床。当第一采样口的样品总氯呈阳性时, 程序可能能在短时间内(长达72小时)持续,直到更换新的碳床,第二采样口的样品呈阴性。如果使用大的反冲活性炭床,旋转更换碳床位置可能不太现实。因此,如果第一个碳床破损了,第二个碳床的性能降低将难以预测,并不再具备替补能力。出于这个考虑,如使用的碳床不可旋转,则建议替换两个碳床。

碘数大于900的含碘的粒状活性炭被认为是最理想的氯/氯胺去除剂。当粒状活性炭作为介质,用于氯胺含量> 1mg/l的水时,每张炭床应具有一个空床接触时间(简称EBCT),并且其最大产物水流动速率至少为5分钟(总共的EBCT至少为10分钟)。有些源头水,如有机物含量较高的,会要求使用能够抵抗有机污染的炭。这钟类型的碳,碘数可能会少于900。当使用其它形式的碳或颗粒状活性炭,碘值含量小于900的时,造商应提供性能数据,以证明在最大预期流速、最长时间间隔测试总氯时,每个碳床有能力降低进料水中的总氯浓度至小于0.1mg/l。不应使用再生碳。一些颗粒状活性炭含有铝,铝可以从碳洗脱,很难通过反渗透或离子交换除去。使用酸洗碳可最大限度地减少水中的铝。

提供水的实用,便携式透析系统包括两个碳床系列,它们共同提供了一个10分钟EBCT。其中, 假如氯胺去除的方法冗余,并且各处理之前主要设备之后样品中总的氯浓度验证小于0 .1mg/l,可以考虑替代技术。可能的替代方案包括:一颗粒活性炭床,随后通过致密的碳块;和串联的两个碳块过滤器。

用于游离氯和氯胺脱除的碳床有时排列为串联成对的床,使得它们不必过大。每一对床大小相当和水流经它们是平行的。对于去除水中的氯胺高于1 mg/l的,在最大通过流速情况下每对床应具有最小空床接触时间为5分钟。当使用串联连接的成对的床,管道的设计应尽量减少每个并行系列床之间从入口和出口的电阻差异以确保等体积水流过所有的床。

虽然通过碳床来处理水是通常用于满足4.1.2总氯要求的方法,据悉,在某些情况下,碳可能不能充分除去氯胺。当自然发生的N-氯胺存在或使用高pH值或使用正磷酸盐或聚磷酸盐,去除氯胺不充分。如果入水的pH超出生产商指定范围,碳可能无法正常工作,并迅速耗尽。在其他情况下如急性透析便携式水处理系统,使用所需碳的使用量以确保足够的氯胺被去除是不实际的。在这样的情况下,氯胺去除的其他策略可能需要以补充碳。酸注射可以用来降低pH(见B.2.6),阴离子交换(也称为有机清除剂)可在碳床之前安装以除去有机物和可能弄脏碳床的其他物质,并dealkalizers可以用来降低碱度。已知的是,在反渗透之前添加亚硫酸氢钠可以成功地消除血液透析应用中的氯胺。抗坏血酸也被添加到酸性浓缩物用来消除最终透析液中的氯胺。[38] 应当指出的是,抗坏血酸中和水中氯胺需要最小接触时间。如果抗坏血酸被用于中和氯胺,如果原因不明的红细胞破坏或贫血发生,抗坏血酸中和氯胺的有效性应进行调查。除去氯胺的其他手段,如氧化还原合金介质和紫外线照射,被用在制药和电子工业。这些方法目前被评价为血液透析的应用程序。血液透析的设置中氯胺去除系统的最后选择取决于当地的条件和可能需要包括上面列出的多个流程。

氯胺(?)

B.2.6 化学注入系统

化学品注入系统可以在水净化系统的预处理部中使用以补充在前面条款中描述的物理纯化方法。化学剂注入的应用包括添加亚硫酸氢钠以除去氯胺和添加酸以调节pH。

化学品注入系统包括一个储罐,储罐包含注入的化学物,一个计量泵,以及位于主水管线的混合室。化学注入系统还包括一些装置调节计量泵来控制化学物加入。这一系统应被设计为紧密地控制添加的化学品。控制系统应确保只有当水流经预处理级联才添加化学物,并且在固定比例的水流下添加,或基于一些连续监测的参数,例如pH,使用自动化控制系统。如果一个自动化控制系统被用于注入化学物,所述控制参数应独立监测。在水中加入化学品产生的任何残留物的浓度在水可以使用之前降低到一个安全水平应该有一个方法进行评估。

当加入酸来调节pH值,应该使用无机酸;有机酸可作为营养物和使细菌繁殖。

关于在水中添加化学品是有保留意见的。但是,在某些情况下,为了使设备符合4.1.2设定的最大污染物水平,添加化学品是必须的。例如,由于正磷酸盐或多磷酸盐的存在,城市供水中含有高浓度的N-二氯胺或氯胺,注射亚硫酸氢钠去除氯胺为数不多的选项。

如果在预处理时注入化学品,用户应确保在加入的化学品不干扰随后的纯化过程的操作和初级的纯化过程。反渗透复合薄膜的性能可受到供水pH值的影响。相比于pH-8,当pH低于7时,可大幅度减少氟化物。

B.2.7 反渗透

反渗透(RO)系统已被广泛应用于血液透析水处理系统,很大程度上是因为反渗透系统可除去可溶无机物和有机溶质,及细菌和细菌内毒素。

以下是适用于反渗透系统的要求:

a) 在制备血液透析用水时,无论是单独使用或作为水处理系统最后的化学纯化阶段,用户使用进料水进行测试时,反渗透系统在安装上应能符合ISO13959的要求。

b) 反渗透设备应配备在线监测器,以确定废品率和出厂水的导电性。当出厂水的导电性超过预先设定的警报限时,出厂水导电性监测器应启动声光警报。当反渗透是水处理系统化学纯化过程最后一步时,报警应通知病人护理区的工作人员。测量电阻率的监测器可用来监测导电性。

反渗透膜分离组件通常由螺旋卷式半渗透膜、泵、各式流速和压力控制装置共同引导水流进入系统。

在操作中,反渗透泵给进料水加压,并引导水流沿着半透膜表面流动。部分的水被迫流经膜表面,此时是一个去除无机和有机溶质,细菌和细菌内毒素的过程。水中的残余物会继续沿着膜表面进入排水管。通过膜的水被称为“出厂水”或“渗透物”。沿着膜表面流动到排水管的水被称为“废水”或“浓缩物”。 这种流动配置,被称为“交叉过滤”,是为了防止膜表面逐步形成积聚物,导致膜污染和破坏。在一些反渗透系统中,部分的废水流会在进料水流中循环。这种循环,通过高速水流减少膜的污染,同时更高效的利用水。在反渗透系统中,一级或二级(双通)配置的操作取决于水的质量和(或)实际需求。在二级反渗透系统中,一级出料水作为二级阶段的进料水。

注:二级反渗透系统中,由于溶解的CO2,第二阶段的废品率比第一阶段的废品率显著降低。

反渗透系统可装有流量计,一般在出料水和废水流中,监控反渗透系统中的输出,计量器监测系统的各点的压力。尽管没有治疗水的质量指示,但监测流量和压力有助于确保系统在制造商的规定范围内运行,从而确保反渗透系统的可靠性。

此外,建议在反渗透水处理系统最后的化学纯化过程中增加措施,以确保在产物水电导率报警时,能够阻止患者接触不安全产物水。该措施包括分流产物水至排水管,为了激活听觉和/或视觉警报,安装位置应在病人护理区,并且能被相关人员迅速回应。

取决于膜的结构和材料组成,反渗透系统对各种能降低性能或过早失效的进料水敏感。为了避免这样的问题,用户应认真按制造商给出的水处理说明和监测指令,确保反渗透系统是在设计参数下进行运行。

B.2.8 去离子

去离子(DI)是除去水中的阴离子(带负电荷的离子)和阳离子(带正电荷的离子)的离子交换过程。在交换过程中,氢氧根离子取代其他供水阴离子,以及氢离子替换其他供水阳离子;最后羟基和氢离子结合成纯水。 DI系统中,在不同的容器装有阴离子树脂和阳离子树脂,称为“双床系统”,或者在单个容器中混合着两种树脂,被称“混床”或“单床系统”。

离子清除剂是去除水中离子污染物的有效手段。然而他们无法除去非离子污染物,并且有助于滋长细菌。离子清除剂对非离子污染物没有去除能力,将会限制通过去离子化除去铝离子。因为铝是两性物质,随着pH从酸性至碱性的改变,阳离子可改变为阴离子。在pH值为中性,氧化铝主要是作为胶体铝存在,不携带电荷,无法用去离子剂除去。此外,离子清除剂对污染物去除能力有限。一旦氢离子和氢氧根离子消耗尽,最低结合的离子将被更多结合的离子取代。例如,一旦羟基离子耗尽,水中阴离子污染物将从阴离子交换树脂取代氟化物离子[35]。这种现象导致在产物水中有很高的氟化物含量,最后导致病人受伤和死亡[33][36]。去离子,即使和一个内毒素过滤器结合在一起,也不能去除特定的低分子量的有毒细菌产物,如微囊藻毒素。基于上述理由,使用离子清除剂作为多床透析机水处理主要手段是强烈不建议的。去离子可用于简单处理反渗透系统产物水,也可以作为反渗透系统失败时的备用手段。许多人认为在多配置操作中,二级反渗透系统是优选反渗透和去离子的组合。

去离子最常见的配置是一对串联的混合床,每个床的下游配有电阻率监测器。第一个床消耗尽后,依靠水的足够高的电阻转移到第二个床,透析装置短时间内可以运行,直到替换新的床,第二个水槽的产物水的电阻率保持在1MΩ或者更大些。

去离子的能力有限,当离子超量时非常危险,将导致产物水中有高含量的离子污染物。因此,当去离子系统应用于血液透析设备时,在25℃室温下,持续监测产物水的电阻率保持在1MΩ·cm或更大(或电导率等于1μS/ cm或更低)。应设置可视可听的警报器,当产物水的电阻率低于上述数值时有报警信息发出,并且阻止产物水达到任何应用值,例如,转移到排水管。报警器应能够通知病人护理区的员工。当最后床的产物水电阻率低于1MΩ·cm时,任何情况下,都不能使用去离子作用。

去离子系统中的水,应该用活性炭或类似物预处理,以防止亚硝胺的形成。

当去离子是水处理系统的最后过程时,系统应安装内毒素过滤器或其它降低细菌和内毒素的装置。当去离子作为反渗透系统的支撑时,离子去除剂会促进水中细菌污染物滋生,尤其是在没有水流经过去离子剂时。某些设施通过离子清洁剂平行连接主水线和保低流速降低这种趋势。另一种方法是连接本地的供应器提供的备用离子清洁剂要求的支撑。

注:上述去离子要求可能不适用于电去离子(EDI)技术,它可应用在血液透析中反渗透系统之后的去离子。

B.2.9 内毒素过滤器

内毒素过滤器是基于膜的分离装置,用于除去细菌和内毒素。内毒素过滤器应置于透析用水系统去离子的下游位置。它们用在透析用水或中央透析液分配系统中最后的纯化过程。内毒素过滤器也可以在个人透析机的透析液线作为对细菌内毒素的最后的阻止。这些过滤器是透析机的一部分,可能不符合下述的建议。

注:内毒素过滤器不能除去低分子量的微生物代谢产物。

用于血液透析设备的内毒素膜通常是螺旋绕式构造和中空纤维构型。螺旋缠绕超滤通常以横流模式运行,一小部分进料水被迫通过膜,余下的水沿着膜表面进入排水管。与反渗透一样,交叉流过滤是为了尽量减少膜的污染。中空纤维内毒素过滤器通常安装在血管,类似于用在暗盒沉积物过滤器,并且以“横流”或“死胡同(无横流)”模式运行。当应用血液透析装置水净化系统时,应显示进入过滤器的细菌和内毒素浓度,至少减少至制造商指定的标签浓度。

内毒素过滤器应安装评估过滤的完整性和污染的装置。合适的措施是,在给定的出料水流速下,通过测量进口和出口的压力,监测通过过滤器的压降(ΔP)。其中一种合适的选择是,在产物水流速一定的情况下,通过位于进料水和产物水线的计量器测定压力降。也可以在固定的压力下,测定产物水的流速。这种监测将显示膜污染发展至某个点时,需要对膜进行替换或清洁。监控能确保装置是按照制造商的说明操作的。内毒素过滤器应包含常规消毒程序,以防止细菌在过滤器的增值。如果不加以控制细菌增值,细菌可以长进膜,并污染过滤器的产品水室。横流模式的内毒素过滤器也应配有一个流量计来监测流到排水管的水流速度。

B.3 透析水储存和分配

B.3.1 通则

水储存和分配系统的功能是将透析水从处理级分配到使用点,包括个人的血液透析机,用于集中制备透析液的配料系统,透析器再处理设备,用于集中制备透析液的系统。水储存和分配系统通常包含大容量的水暴露于管道和储罐壁上。由于氯和氯胺在纯化过程中已被除去,水不含有抑菌剂。在湿润的表面更加适合细菌的增殖和生物膜形成。因此,任何透析水储存和分配系统的设计应明确细菌的控制,包括提供防止细菌增值的措施,并允许简单和频繁的消毒。

B.3.2 蓄水

当使用蓄水槽时,蓄水槽应是圆锥形状或碗形底,应从最低点开始排水。蓄水槽应该有一个紧身盖和通过疏水性0.22μm至0.45μm的空气过滤器。如果它变湿,过滤器应根据制造商的说明定期更换。应对安装在水分配系统中的每个蓄水槽提供有效消毒。内部喷雾装置可以促进有效的消毒和储存槽的漂洗。

B.3.3 水分配

水分配系统包括两种:直接的供水系统和间接的供水系统。在直接的供水系统中,透析水从净化阶的最后一步直接流入使用点。在间接的供水系统中,透析水从净化阶的末端流入储水槽,从那里,分配到使用点。在特殊情况下的水储存和分配系统,应提供尽可能简单的流经路线,含有最小水容量的,与操作所需一直的透析单元。通常最简单的系统是直接供水系统,然而,间接供水系统更加实用。例如,在没有升压泵的情况下,净化阶末端产生的压力不足够,从而无法给使用点提供合适的流速和压力。如果使用一个直接的供水系统,水处理阶提供充足的水满足最高要求是必须的。出于这个原因考虑,间接的供水系统配有一个储水槽是必须的。由于储水槽可提供足够的表面促进生物膜的形成,因此它们的体积应保持到最小,以保障水在储水槽中可以翻转。无论使用哪种系统,水分配系统应配有连续性的循环,设计应最小化细菌的增值和生物膜的形成(见第8条)。透析水的分配和消毒的酸,需要使用惰性材料制作的离心泵。出于这个考虑,多级的离心泵是十分必要的。

直接进料分配系统典型地将未使用的透析用水返回至反渗透装置旁的进料口。如果在分配循环末端的压力低于反渗透增压泵入口处水的压力,未经处理的水可能会逆流至分配环路。为了尽量减少这种风险,则建议在反渗透系统入口处安装双止回阀或在预处理级和分配环带一个气隙打破罐,用于防止逆流,并监测分配环末端压力。

透析用水分配系统构筑材料不应使用如铝,铜,铅,和锌等化学材料,或细菌污染物。用于水分配系统的材料选择取决于推荐的消毒方法。表B.1提供了不同的材料和消毒剂的兼容性指引。无论用何种材料,应注意选择提供细菌繁殖最不利的环境的产品,例如光滑的内表面。







表.B.1 透析用水分配系统使用的管道材料以及它们与常用消毒剂兼容性的指引

材料次氯酸钠

(漂白剂)过氧乙酸甲醛热水臭氧

PVCXXXX

CPVCXXXX

PVDFXXXXX

PEXXXXXX

SSXXXX

PPXXXX

PEXXXX

ABSX

PTFEXXXXX

GlassXXXXX

注1:X表示可能的兼容性。

注2:PVC=聚氯乙烯, CPVC=氯化聚氯乙烯,PVDF =聚偏氟乙烯,PEX=交联聚乙烯,SS =不锈钢,PP=聚丙烯,PE =聚乙烯,ABS=丙烯腈丁二烯苯乙烯,PTFE=聚四氟乙烯

a 臭氧指臭氧溶解在水中,不是臭氧气体

表B.1不打算作为管道材料和消毒剂的所有可能的兼容性组合汇编。兼容性的考虑应当包含所有的嵌缝材料和管道配件,以及实际的管道材料。杀菌剂的浓度和保持时间,频率和暴露的条件(流量,压力,温度)也应考虑在内。

用户应在使用杀菌剂之前,应核实给定的杀菌剂和管道系统的材料之间的相容性,管道系统的供应商和/或使用的消毒剂的供应商。

B.3.4 细菌控制设备

B.3.4.1 通则

传统上,化学消毒常用来防止透析用水存储和分配系统的细菌增殖。应当注意的是,透析水储存和分配系统中细菌控制使用传统的化学消毒方法的替代,包括紫外辐照,臭氧发生器,热水消毒系统。臭氧和热水可以允许透析蓄水和分配系统更加频繁的消毒,因为在透析重新开始之前,不需要从系统除去残余的消毒剂。只有该系统的构筑材料是耐热性的,才可以利用臭氧或热水杀菌。应用限制不仅对使用的管道和应用于系统的储水槽,系统中所有的泵,阀门和其他配置都有影响,也包括可能包含的所有O型圈和密封盖。为了实现各个系统有效的和预防性消毒,用户应参照装置或系统制造商给出的建议操作。

B.3.4.2 紫外线辐照

当紫外辐照用于控制透析水储存和分配系统中的细菌增殖时,紫外辐照装置应装配能发射254纳米的波长光的低压汞灯,并提供一个剂量30 mW·s/cm2的辐射能量。如果辐照装置包括校准的紫外线强度计,辐射能量的最小剂量应至少为16 mW·s/cm2。该装置应根据制造商的说明规格的最大预期流速。建议在安装紫外线辐照器上安装内毒素过滤器,以去除热原。

本节推荐的紫外线照射专为控制细菌而用。紫外线辐照器也可以用于水净化和分配系统等其他装置。

紫外线照射也可以用于水处理系统预处理部分的细菌控制,如随后在反渗透装置中,用于减少碳床的细菌负荷。

紫外线辐照器应配备紫外线强度校准计,如上所述,监测辐射能量输出,可激活可视报警器更换灯泡。应根据制造商的说明在预定的时间表更换灯泡,保持推荐的辐射能量输出。

当紫外线辐照器被安装在储蓄槽中杀菌时,应设计在罐中最远的位置可保持所需能量输出,并且考虑在操作时流动情况。

B.3.4.3 臭氧消毒系统

当用于控制水储存和分配系统细菌增殖时,臭氧消毒系统应能够根据制造商指定的浓度和暴露时间输送臭氧。当使用臭氧消毒系统,建议在臭氧发生器的旁边安装环境空气臭氧监测仪。

臭氧发生器使用电晕放电或紫外线照射将氧气转化为臭氧。之后在臭氧中注入水流,臭氧浓度为从0.2mg/l至0.5mg/l,10分钟的接触时间,在分配循环结束时测量在水中细菌、细菌孢子,病毒,霉菌和酵母的杀灭能力。生物膜的破损可能需要更长的曝光时间和/或较高浓度的臭氧。臭氧可以降解内毒素。

臭氧可降解许多塑料材料,包括PVC和橡胶O型圈和密封件。因此,臭氧仅能用于耐臭氧性材料构成的系统(见B.3.3)。

B.3.4.4 热水消毒系统

热水可用于透析水储存和分配系统控制细菌增殖。曝光时间应根据制造商的说明。热水消毒系统的加热器应能在规定温度下,在水储存和分配系统中,任意一点特定的曝光时间传递热水。应遵循制造商使用热水消毒系统的指令。如果没有制造商说明,应确定系统在指定的时间维持一个特定的温度,持续监测细菌和内毒素情况。

注1:热水消毒分配系统是水温和暴光时间的函数。例如,在80℃时,热水消毒最小的曝光时间是10分钟。

注2:AO 指在65℃至100℃的热消毒质量(见ISO15883-1:2006)。温度和时间可被组合成代表按规定减少活生物体剂量的数字。

AO=Σ10(T-80)/ Z·ΔT

T是温度 ℃;

z是相当于10℃;

Δt为选定的时间段(秒)

AO被定义为暴露于80℃下1秒。因此,AO=600表示在80℃ 下10分钟,90℃下1分钟,或70℃下100分钟。

热水消毒系统仅可用于耐热材料构建的系统,如PVDF(聚偏二氟乙烯),PEX(交联聚乙烯),SS(不锈钢),PP(聚丙烯),和PTFE(聚四氟乙烯)(见B.3.3)

B.4 浓缩物制备

B.4.1 通则

透析液通常由两个浓缩物制备的:含有碳酸氢钠(有时附加氯化钠)的碳酸氢盐浓缩物,和酸性浓缩物(包含的所有离子,乙酸、柠檬酸,有时葡萄糖)。有些系统开发了从单个组件制备酸性浓缩物,如从一个氯化钠盒和电解质浓缩溶液制备。

酸性浓缩物可由制造商批以散装或单次使用的容器提供。有时,制造商将酸性浓缩物从散装输送容器泵到透析设施的储存缸。近来有点系统允许用户在透析设施中,使用混合器用混合包装的粉末和透析用水制备酸性浓缩物。如果酸性浓缩物被泵到透析设施的散装储罐,用户有责任维护浓缩物维持原始状态,并且确保根据病人处方矫正公式。透在析设施中,用粉末及透析水制备酸性浓缩物也是用户的责任。

碳酸氢盐浓缩物可由制造商以下列三种方式之一提供:

a)在透析时在线准备浓缩物的粉盒;

b)在透析设施中,与透析液混合一起的粉包;

c)含有液体浓缩为的单处理容器;

透析液可从含醋酸的单一浓缩物制备,缓冲液以醋酸的形式提供给患者,陈新代谢产生碳酸氢盐。醋酸透析液现在很少使用在临床实践中。一般情况下,醋酸性浓缩物中和酸性浓缩物的处理方法类似,除非醋酸性浓缩物系统仅使用一种浓缩液与透析用水混合。醋酸性浓缩物的标签是白色。

B.4.2 材料的相容性

用于浓缩液制备系统的所有组件(包括混合和储存槽,水泵,阀门和管道)选择的材料应不与浓缩物产生化学或物理反应从而影响其纯度(例如,塑料或者合适的不锈钢),或不选择与杀菌剂或杀菌过程中使用的消毒设备产生反应的材料。已知的导致血液透析毒性的材料,如铜,黄铜,锌,镀锌材料,铅和铝,是明确禁止的。

B.4.3 标签

B.4.3.1 通则

标签策略应能让使用浓缩物混合罐内容,散装容器/分配罐内容,及用于单个血液透析机的小容器的任何人正确辨识。这种辨识根据设施不同而不同,取决于使用的浓缩液配方,及是否使用单个或多个透析液的配比比例。强烈不鼓励在单一设施中使用多个透析液的配比比例。

除了下面所描述的容器标签,应该永久记录透析设施生产的所有批次的浓缩物。记录应包括浓缩物生产配方,批次的量,粉末状浓缩物包装批号,粉状浓缩物制造商,混合日期和时间,和测试结果,进行混合的人员,混合和测试结果的人员,和到期日期,如果适用。

开发和使用标签以正确识别混合罐,批量储存/配送箱,浓缩物容器是设施的责任,以下小节推荐了指导原则。

B.4.3.2 混合罐

在批量制备前,标签应优先贴在混合罐上,其包含了制备日期和化学组成或制备的浓缩物配方。标签应一直保留在混合罐上,直至空罐。浓缩物制造商包装标签复印件提供了便利和全面的识别化学组成和浓缩物配方的方法;批号和过期日期应标注出来,因为它们只适用于干粉。

B.4.3.3 批量储存/配送箱

这些罐应永久标记其化学成分或内容物配方。混合罐,批量储存/配送箱的标签可方便从浓缩物制造商包装标签获得副本。

B.4.3.4 浓缩物容器

浓缩液的容器可能是血液透析机制造商提供的非一次性容器,具有足以提供一个或两个透析的容量。标签范围取决于使用的浓缩物配方的种类和设施是否使用不同的配比的透析机;强烈不提倡后者。

至少,浓缩容器应标有足够的信息来区分其他用于设施的浓缩物配方。如果化学品添加至个别的容器以增加电解质的浓度,标签应显示所添加的电解质,添加日期和时间,以及添加人(参见B.4.5)。附加信息可以是简单或详细的,但在所有的情况下,它应该允许用户能够正确定识别容器的内容。

B.4.4 浓缩物混合系统

B.4.4.1 通则

浓缩混合系统需要透析水源,合适排水管,和一个接地保护的电源插座。为确保安全的工作环境,应提供保护措施。例如,通风和个人防护设备应用来处理作为粉末浓缩物引入到系统的残留粉尘,及处理任何由设备导致的温度。结构问题,如果系统是在超过地面水平安装的,应显示设施的负重能力。操作者应按照制造商的建议,一直使用个人防护装备,如面罩,口罩,手套,隔离衣和鞋保护。

如果使用的是浓缩物混合系统,制备师应遵循制造商的说明混合粉末和矫正过的透析水。袋子的数量或粉末重量应确定和记录。

任何预防性维护和消毒程序均应遵循制造商的建议。应记录指示日期和时间,操作人员和结果(如果适用)。

B.4.4.2 酸性浓缩物混合系统

酸性浓缩物混合罐的设计应根据制造商的说明当浓缩物配方更改时,允许槽内被完全排空和清洗。用一个有倾斜底部的罐从最低点排水是促进这个过程的一种方法。因为浓缩物溶液是高度腐蚀性的,混合系统应设计和维持不被腐蚀。酸浓缩液混合罐在混合另一批浓缩物前应完全清空透析液并清洗。如果另一批次的浓缩物没有立马混合,下一批混合前应再次用透析用水冲洗混合罐。

B.4.4.3 碳酸氢盐浓缩物混合系统

碳酸氢钠浓缩物混合罐的设计应可以完全排干;例如,它们应有一个倾斜的底和处于最低点的排水管。设高-低水位警报防止满溢和空气对泵的损坏。由于浓缩液具有高度腐蚀性,混合系统应设计为防腐蚀的。混合罐应有一个紧密的盖子,并设计为允许内表面可消毒和清洗。半透明水箱允许用户看到液面; 不建议利用视线管,因为存在促进微生物,如细菌,藻类和真菌生长的可能。

一旦混合,碳酸氢盐浓缩物应在浓缩物制造商指定的时间内使用,浓缩物应该显示定期制作透析液满足4.3.2的建议。应避免碳酸氢盐浓缩物过分搅动或过度混合,因为这会导致CO2的损失,并增加pH。(混合干酸性浓缩物的系统设计可使用过于剧烈溶解碳酸氢盐的方法。)

混合罐应该是

——根据制造商的说明完全排空和消毒,或

——设施显示程序在常规生产透析液的有效消毒满足4.3.2的建议。

B.4.5 添加剂

生产商提供由各种电解质成分,以不同比率混合的酸性浓缩物。最典型的透析液的处方可以通过使用一个或更多个市售的浓缩物来获得。如果给定的配方不可行,生产厂家提供可用于调节透析液钾或钙的水平添加剂。这些添加剂通常被称为“spikes”。

注:一些国家不批准使用添加剂。

浓缩物的添加剂应根据制造商指令和液体酸性浓缩物混合,以确保该添加剂以适当的稀释比例配制。当使用液体添加剂,计算最终浓缩物其他组分对浓缩物的稀释效果时,应考虑添加剂贡献的体积。当使用粉末添加剂,应当注意以确保添加剂在使用前完全溶解混合。

B.5 浓缩物储存和分配

B.5.1 材料的相容性

浓缩物分配系统的所有接触液体组件(包括浓缩物容器,储存罐,和管道)应使用不与浓缩物发生物理或化学反应而影响其纯度的材料(如塑料或不锈钢)。已知的会引起血液透析毒性的材料,如铜,黄铜,锌,镀锌材料,铅和铝,是明确禁止的。

B.5.2 批量储存槽(酸性浓缩物)

应安装程序,控制酸性浓缩物从输送容器转移到储存槽,以防不同浓缩物制剂的混合。 如果可以,罐和相关的管道应形成一个统一的系统,以防上述酸性浓缩物的污染。储存罐的连接入口和出口,如果从罐移开,应该是安全并明确标记的。

B.5.3 分配系统

浓缩物从中央配置点分配,用可重复使用的浓缩物容器,该容器包含的浓缩物足够一到两个治疗,或者它可以通过连接治疗站的管道系统分配。也可能二个系统结合一起使用,一部分浓缩物由浓缩物容器分配,其余部分通过管道系统分配。管道系统用于分配浓缩物的两种常见的配置:重力进料和加压。重力供料系统需要提升罐;加压系统使用泵和电机输送浓缩物,不需要提升罐。最大允许浓缩物输送压力由透析液的制造商指定的,输送仪器不应超过这个压力。

提升罐通常比那些用于制备浓缩物的设备小。用于碳酸氢盐浓缩物提升罐分配系统应安装圆锥形或碗状底部,紧身盖,喷雾机制,和高-低水位警报。任何通风孔应有0.45微米疏水排气过滤器。

B.5.3.1 酸性集中配送系统

酸性浓缩物输送管道,应该有标签,并在使用点(在容器加料站或透析机连接处)标注红色。超过一种的酸性浓缩物被传送,每条线应明确指出其包含的酸性浓缩物类型。尽管没有报道指出酸性浓缩物会促进细菌的生长,但应尽量保持系统闭合以防污染和蒸发。如果酸性系统保持完好,则没有必要漂洗或消毒。

B.5.3.2 碳酸氢盐浓缩物配送系统

碳酸氢盐浓缩物输送管道应该在使用点(在容器加料站或透析机连接)用蓝色标记。所有接缝应密封,以防止浓缩物泄漏。

由于碳酸氢盐浓缩液给细菌繁殖提供了良好的基质,碳酸氢盐浓缩物输送系统应定期消毒,以确保透析液满足4.3.2推荐的细菌纯度水平,制造商说明可以提供初始消毒时间表。然而,这个时间表可能需要用户根据细菌监测的结果进行调整。因为管道分配系统及整个系统,包括患者站口,应该在消毒前清除碳酸氢盐浓缩物。每个患者站口都应打开并使用消毒剂消毒,然后冲洗;否则,它将成为系统中的“死角”。此外,强烈推荐由粉末和透析用水配置的碳酸氢盐浓缩物。

当碳酸氢浓缩物分配使用可重复利用的浓缩物容器时,应在消毒前冲洗残留浓缩物。

所有与透析机兼容的化学消毒剂(如次氯酸钠和过乙酸产品)可用于碳酸氢盐浓缩物分配系统的消毒。然而,一些消毒剂对生物膜具有攻击作用。制造商应推荐适当的停留时间和适用于系统的浓缩物浓度。如果信息不适用,次氯酸钠溶液,如漂白剂,可以按照1:100的比例稀释,制造商应推荐合适的消毒剂用于管道消毒。在沉淀或盐积聚,阻碍液体流经的管道系统时,建议用1:34的5%乙酸溶液(如蒸馏白醋)清洗。一些制造商给浓缩碳酸氢盐系统提供了紫外线照射或臭氧系统以控制细菌。

用于碳酸氢盐浓缩物分配系统,通常用UV照射装置控制细菌的增值,UV照射装置应安装能发射254纳米波长的低压汞灯,并提供30mW·S/cm2的辐射能量。该设备应根据造商说明给出最大预期流速,并配备了辐射能量监测仪,当需要换灯泡时,检测仪可激活可视报警指示灯。应根据制造商说明按预定的时间表更换灯泡,以维持推荐的辐射能量输出。建议紫外线辐照器配备内毒素过滤器。应定期对碳酸氢盐浓缩物分配系统进行消毒。

当用臭氧消毒碳酸氢浓缩物分配系统的管道时,臭氧发生器应能够按照制造商规定的浓度和曝光时间进行。当使用臭氧消毒时,应根据国家标准及规定,对臭氧层的环境空气进行监测。

当用热水对碳酸氢盐分配系统消毒时,时间和温度应由制造商确认。

过分搅动或混合碳酸氢盐浓缩物可导致CO2从溶液中损失。失去CO2的结果导致pH值增加,有利于形成碳酸盐,可导致碳酸钙沉淀在透析机的流体路径中。

B.5.3.3 浓缩物出口

对于管道浓缩分配系统,每个处理站都配备了一个碳酸氢盐浓缩物出口,酸性浓缩物有一个或多个出口,透析水出口连接透析机(可选)入口的。为了避免两种或两种以上酸浓缩液输送时混合,每一个浓缩液都应该有自己的出口。浓缩物出口应该与透析机兼容,并具有规避浓缩物连接错误的出口的风险方法。配备的出口应标有适当的标示符号(见表B.2)指示透析机配比比率,如果需要,应用蓝色标示碳酸氢盐,红色标示酸性。

B.6 透析液配比

通常透析液的缓冲液是醋酸盐,对于醋酸盐缓冲的透析液,透析水混合醋酸盐浓缩物生产了透析液。PH由供料水决定。单个醋酸盐浓缩物制备醋酸盐透析液时,应注意检测二者的导电性和PH,因为混合物含酸性浓缩物和其他化学物质,会导致可接受的导电性,但不合适的PH。

透析液其中之一的功能是校准患者透析治疗过程中的代谢性酸中毒。醋酸盐中和透析液,醋酸盐经过身体转化成碳酸氢盐,会出现醋酸盐耐受,并出现血管舒张和平滑肌松弛导致的低血压。当下的血液透析治疗优化了比例和混合技术,两种浓缩物独立和透析水混合,一种是酸性浓缩物,一种是碳酸氢盐浓缩物。重要的是酸和碳酸氢盐的浓缩物比例配比与透析机的型号和设置相匹配。

可使用几种类型的三流浓缩物,不同比例的酸性浓缩物到碳酸氢盐到浓缩透析水(见表B.2)。不同配比酸彼此不相容。一般情况下,碳酸氢盐可以一种或两种形式用于每个配比的酸(液体,盒中,或干粉,各种尺寸)。每种配比类型都有无数的酸性浓缩液配方(“代码”),含有不同量的钾,钙和镁离子,以及葡萄糖。 为便于区分不同比例类型的浓缩物,ISO 23500-4推荐制造商包含标签的几何符号,以及酸/碱颜色编码。











表B.2 不同浓缩物配比比例符号和颜色编码

浓缩物类型酸比例

(红色编码)几何符号碳酸氢盐浓缩物(蓝色编码)备注

35X1:34a方形干,液体或盒

36,83X1:35a,83a干或液体包含氯化钠的碳酸氢盐浓缩物。

45X1:44a三角形干,液体或盒

36,1X1:35a,1a菱形粉盒可以用于其它配料比例,除了36,83X,在其中碳酸氢盐浓缩物还包含氯化钠。

注:含醋酸的浓缩物颜色编码是白色。

a 酸+碳酸氢盐和水。

不同制造商的透析机在控制浓缩物比例方面有不同的方法,这种控制可以是“固定比例”或“随机控制”。

由使用的酸化浓缩物决定,酸组分可以是醋酸钠,二乙酸钠,柠檬酸。醋酸盐以1:1比率代谢为碳酸氢盐,柠檬酸则以3:1摩尔比率生成碳酸氢盐。

在选择透析液碳酸氢盐时,医生应考虑透析治疗中输送给病人的缓冲液来源,包括碳酸氢盐浓缩物中的碳酸氢盐,在酸性浓缩物中的醋酸盐、柠檬酸盐和乳酸盐,这些代谢后会形成碳酸氢盐。在选择碳酸氢盐的药方时,医生应该考虑到患者当下的营养状况,从患者病史,身体检查、人体测量数据、血清蛋白、蛋白氮外观进行评估,因为伴随治疗,代谢的酸负荷提高了代谢性碱中毒的风险。所以在透析时应考虑到血清钾,镁、钙浓缩物的变化,及考虑是否存在心脏疾病及严重程度。

有些型号透析器使用固定比例的浓缩物,而其他一些设置或校准使用于一个以上比例的浓缩物。(注意,从一个比例到另一个比例时,某些型号的透析器需要重新校准)。因此,对于这些透析器,浓缩物的类型应标示在机器上或由机器清晰的显示。强烈建议配置设施每机仅使用一种类型的浓缩物。

有关透析液使用不当导致伤害的案例是罕见的,但当所有的操作未按照程序操作时会发生意外。通常当发生错误时,在设施发现错误前,有些患者已经暴露在危险中了。例如,一种浓缩物是酸性的,另外一种是碱性的,浓缩物与机器的错误连接会损害患者的健康。因此,操作者按照制造商的说明测试透析液的电导率是十分必要的,包括在开始下一个患者的治疗前用一个独立的方法测量PH值,如果透析器制造商建议的话。目前,开发了一种系统,这种系统可以实用三种浓缩物(碳酸氢盐,氯化钠、含有剩余电解质的酸性浓缩物),允许透析期间透析液组合物的更复杂的变化。

B.7 中央透析液储存和输送系统

B.7.1 通则

透析液可以集中制备,并使用中央透析流体输送系统(CDD)在处理站分配给独立的透析机。中央透析液输送系统合并了透析水储存和分配系统(见B.3)和浓缩物制备系统(参见B.4)许多特征,以及章节中推荐适用于中央透析液输送系统,但也有要考虑的附加因素。

B.7.2 设计与维护

中央透析液输送系统通常被设计为单通系统,尽管也可以使用分配环。

如果使用分配环,需要注意防止碳酸钙沉淀和二氧化碳损失导致pH值升高,以及透析液循环时温度的升高。

中央透析液输送系统应每日使用化学消毒剂或热水进行消毒,以限制生物膜的形成。应包括连接血液透析控制台和透析控制台的管子的消毒。

中央透析液输送系统的微生物监测应与8.3所述相似。监测应包括位于各处理站透析控制台,以及透析液分配系统。取样应包括透析液配料系统入口和透析控制台入口。监测频率应符合当地适用的建议;如果没有这样的推荐,则遵循建议:

a)水系统:样本数目和取样位置应基于统的大小和复杂性。频率取决于验证和重新验证活动过程中收集的数据。每月监测是最常用的,但基于所述验证和再验证过程中收集的数据进行低频监测是可能的。

b)没有经过验证的细菌和内毒素过滤器的透析液/血液透析机:机器应定期取样提供消毒程序有效性的验证。采样的时间表将取决于使用消毒程序的类型。每台机器应该每年至少采样一次,不同的机器应该是每次采样。每月监测是最常采用的。

c)如果生产线配有由制造商验证的细菌和内毒素过滤器,并且根据制造商的说明操作和监控,就没有必要对纯透析液样品或替代液取样。是否对进入细菌和内毒素过滤器的透析液取样取决于制造商对过滤器使用的说明。例如,当使用所述说明书明确规定进入过滤器的流体的质量。 (参见附件D和E)

测试的结果应进行趋势分析。当结果超出干预水平,或在病人的热原反应的情况下,或怀疑菌血症/真菌血症时,应启动调查和后续工作。这项调查可能包括按制造商的建议额外的采样和消毒程序。

B.7.3 透析液储存

中央透析液输送系统通常包括一个透析流体储罐。该罐应该是设计为可完全排空;例如,它应该有一个倾斜的底部和在最低点有排水管,并通过0.45微米的疏水空气过滤器通风。

B.7.4 材料的相容性

在透析流体贮藏和分送系统(包括储存槽,泵阀门和管道)使用的所有组件应使用与透析液不发生化学或物理相互作用以影响其纯度的材料制造,或使用杀菌剂或杀菌程序来消毒系统。使用的材料是已知导致血液透析毒性的,例如铜,黄铜,锌,镀锌材料,铅,铝,是特别是禁止的。




C

C

附 录 C

(资料性附录)

水处理设备、分配系统及透析液监测原则

C.1 监测系统

表C.1提供了用于制备和分配透析液监测系统的指南。当系统的制造商或供应商没有提供足够的指导时,表C.1给出的建议可以作为透析液质量管理程序的一个起点。不是所有的透析设施都要求表C.1的每条项目,并且监测频率根据提供给透析设施的水的性质而不同。例如,供水是否使用氯胺消毒。对于给定的设施管理程序的实际质量将取决于在该设施的水处理系统使用的组件,使用液体的目的,验证程序的结果,和所有适用的地方性法规。

注:参见脚注a和b。在“典型的值的范围”栏使用X的解释。

表 C.1   水处理设备,分配系统,和透析液建议的监测框架

监控项目监控内容典型值的范围典型的间隔评论

沉淀滤芯过滤器压降(参见7.3.2)压降比XXXX少每日NA

沉淀滤芯反冲洗周期反冲洗周期定时器设置(参见7.3.2)反冲洗时钟设置为XX:XX每日NA

筒式过滤器过滤器压降(参见7.3.3节)压降比XXXX少每日NA

水软化剂 产品水剩余硬度(见7.3.4)

反渗透设备制造商指定硬度每日NA

水软化剂

盐水箱罐里未溶解盐的

水平(见7.3.4)盐水平XXX每日NA

水软化剂再生周期再生周期定时器设置(参见7.3.4)再生周期定时器设置为XX:XX每日NA

a 在表中列出每个设备普遍可接受的操作范围是不可能的,因为有些说明事项为系统特定。在这种情况下,该设施应基于制造商的说明或系统性能的测量,定义可接受的操作范围。

b对于监控间隔,测试,清洁和/或消毒的实际间隔应根据所述验证的结果过程和持续的趋势分析(见第6章、第7.2.3和第8.2.3)。



表C.1(续)

监控项目监控内容典型值的范围典型的间隔评论

碳床床之间产品水总氯(参见7.3.5节)≤0,1mg/l总氯每日每一病人转移前,如果存在于供水中氯胺的含量为1mg/l或更更多(参见7.3.5,这些典型间隔是例外的)。(注意即使用在线监测可提供持续监控和避免脱机监控。)

化学品注射统储水槽中化学品的水平,注射器的功能,控制值参数价值(例如pH)

(参见7.3.6)储水槽化学品的水平≥XXX;控制参数从XX到XX。每日(连续

监控是更可取的)NA

反渗透产品水电导率,总溶解固体(TDS),或电阻率和抑制率计算(参见7.3.7)

抑制率≥XX%

电导率<XX μs/cm每日(连续

监控是更可取的)NA

反渗透产品和抑制流速,并计算回收(参见7.3.7节)产品水流速≥X,X l/min

XX%<回收 <XX%每日(连续

监控是更可取的)NA

去离子剂产品水电阻率

或电导率(参见7.3.8)电阻率≥1MΩ·cm

电导率≤1μS/ cm连续监测NA

内毒素过滤器固定流速的过滤器压降或固定压降下产物水流速(参见7.3.9)压降小于XXXX或流速大于XXX每日NA

水系统

化学污染物在表1和ISO 23500-3表2列出化学污染物,在表1中和2列出的最大值

要监视的参数

应该由在预计污染物验证基础上定义每年这些建议应用到透析水。然而,水源的化学品分析(或从供水应商分析结果)有必要评估水处理系统的整体性能

a 在表中列出每个设备普遍可接受的操作范围是不可能的,因为有些说明事项为系统特定。在这种情况下,该设施应基于制造商的说明或系统性能的测量,定义可接受的操作范围。

b对于监控间隔,测试,清洁和/或消毒的实际间隔应根据所述验证的结果

过程和持续的趋势分析(见第6和第8.2.2节)。

表C.1(续)

监控项目监控内容典型值的范围典型的间隔评论

透析水储存罐细菌生长和内毒素(见8)总的活的微生物计数<干预水平(典型50CFU/ml)(见4.2.4)

内毒素<干预水平(典型0.125EU/ml)(见4.2.4)每月,或者通过中央透析液输送系统的储存罐的验证过程的结果定义在这个位置,对连接储存罐的分配系统到水分配管路系统进行特定的测试,直到被证明与边缘一致的模式。


水分配管路系统细菌生长和内毒素(见7.4)总的活的微生物计数<干预水平(典型50CFU/ml)(见4.2.4)

内毒素<干预水平(典型0.125EU/ml)(见4.2.4)每月,或者由验证结果定义NA

紫外辐照器能量输出和(或)等的寿命(见7.4.3.1)光输出>XXX

灯的寿命<XXX每月NA

臭氧发生器浓度和接触时间(见7.4.3.2)臭氧浓度>XXX

接触时间>XXX

消毒后剩余臭氧含量<X,XX mg/l每次消毒期间NA

热水消毒系统系统在热水中温度和时间(见7.4.3.3)温度高于XX℃,在某一温度的最小的曝光≥XXmin每次消毒期间这种信息可能对自动系统的数据记录有用

化学消毒系统水中杀菌剂浓度及接触时间杀菌剂浓度>X,Xmg/l,漂洗后剩余的杀菌剂浓度<X,XXmg/l每次消毒期间NA

透析液导电率、PH、电解质浓缩物XX,X mS/cm<导电率<XX,X mS/cm

含有碳酸氢盐的透析液PH范围在6.9-8.0,或者由制造商规定与当地法规一致,或者由透析液输送系统的制造商规定(连续监测配料系统)只要透析液输送系统的制造商建议,PH监测是必须的

标准透析液在标准透析液中细菌生长和内毒素浓度(见4.4.2)总的活的微生物计数<干预水平(典型50CFU/ml)(见4.4.2)

内毒素<干预水平(典型0.25EU/ml)(见4.4.2)每月,在机器见循环,这样至少每台仪器每年至少可以检测一次,不同的仪器每次都可以取样应该在最糟糕的情况下取样(例如,周一早晨),如果可以

超纯透析液当超纯透析液进入透析器时,细菌生长和内毒素浓度(见4.4.3)总的活的微生物计数<0.1CFU/ml,内毒素<0.03EU/ml(见4.4.3)(见8.3.1和附录E)见脚注bNA

替换液体当超纯透析液进入透析器时,细菌生长和内毒素浓度(见8.3.1和附录E)无菌和无热原(见8.3.1和附录E)见脚注bNA

C.2 清洁/消毒策略

表C.2中给出了透析水处理系统、透析水储存和分配系统、浓缩物分配系统和透析液分配系统的清洁/消毒策略。

在涉及“典型的间隔”时,详细要咨询制造商使用说明。

表C.2 透析水处理系统、透析水储存和分配系统、浓缩物分配系统和透析液分配系统的清洁/消毒策略汇总

清洁/消毒项目要清理/消毒的元素清洁/消毒典型的间隔评论

反渗透膜组件应被消毒,要特别留意产品方面(见8.2,8.2.1)消毒每月,或者根据制造商说明(见D.1)出料侧的膜被认为是透析水分配系统的一部分,应在时间间隔内消毒,以使得定期生产的透析水质量满足第4章的要求(见D.1第三段),如果需要,进料侧的膜应被定期的清理,以除去可能降解膜性能的污垢

水储存罐储存罐和管路(见8.2.3.2)消毒每月,或者按照制造商说明如果显示有微生物测试结果,需要更加频繁的消毒

水分配管路系统管路系统(见8.2.3.2,D.1)消毒每月,或者按照制造商说明如果显示有微生物测试结果,需要更加频繁的消毒

紫外辐照器石英套管(见7.4.3.1)周期清洁(见7.4.3.1)

浓缩物混合系统储存罐和管路(见8.2.2.3)清洁和/或消毒对于酸性浓缩物混合系统,消毒通常是不必要的

浓缩物分配系统(碳酸氢盐)储存罐和管路(见8.2.3.3、B.5.3.2)消毒每周(见D.1最后一段)如果使用次氯酸钠消毒,浓度建议在0.5%至1%.

如果使用醋酸清洁,浓度建议接近0.15%。(见B.5.3.2,第四段)

透析器系统(见8.2)消毒按照制造商说明通过自身的消毒回路和程序消毒(见8.2,第3段)

中央透析液输送系统,CDDS透析液输送系统

个人透析控制台

(见B.7.2)消毒每日(见B.7.2)使用化学消毒或者热水消毒(见B.7.2,第3段)

注释:清洁和/消毒的实际间隔,应基于验证过程的结果和正在进行的趋势分析(见第6章和8.2.3)



D

附 录 D

(资料性附录)

微生物控制策略

D.1 概论

在血液透析系统控制微生物增殖的策略涉及系统的适当设计和操作,以及定期对水处理系统和透析机的消毒灭菌。应与4.2.4的要求保持一致,和4.4是关于消毒程序的设计,应设计为于阻止细菌增殖,而不是被设计为一旦它们增殖到一个无法接受的水平时消除细菌。出于这样的设计理念,对细菌和内毒素的监测水平可被证明消毒程序的有效性,而非是否需要消毒的指标。革兰氏阴性菌,它们的相关脂多糖(细菌内毒素)和非结核性分枝杆菌(NTM)大部分来源于公用自来水,这些细菌水平会被增强,这取决于水处理系统、透析液配液系统、透析机类型和消毒方法。

透析用水处理和配液系统以及透析液制备和配液系统的所有配件,都可以作为微生物污染的储存场所。透析用水配液系统经常采用比实际需求更大直径和更长的管道去输送所需的流量。大管道同时增加了总的流体体积和系统的润湿表面区域。存在于管道液体中的革兰氏阴性菌经过一夜能够快速的增殖并聚集在潮湿的表面,因此产生的细菌污染和内毒素的量与管道体积和表面积大小成正比例。这种聚集导致保护性生物膜的形成,而它一旦形成就难以被除去,并在消毒过程中在细菌和消毒剂之间形成一道屏障。

细胞膜是由不可逆地附着于表面或界面或互相粘附的包括细胞等微生物组成的群落{88}。生物膜可出现在固-液,固-气和液-气界面。大多数微生物可形成生物膜并且99%的微生物生存于这样的聚集体中。所有生物膜的一个特征是生物体被牢固嵌入在由细胞外聚合物(EPS)组成的微生物基质中。EPS主要包括能够形成水凝胶基质的多糖和蛋白质[89]。生物膜的结构,以及生物膜有机体的生理特性,赋予其对抗菌剂的固有抵抗力,不论这些抗菌剂是抗生素,消毒剂或杀菌剂。

这种造成抵抗力的机理包括:

——延迟抗菌剂渗透过生物膜基质,

——改变生物膜有机体的生长率,以及

——与生物膜增长模式相关的

——其它生理学变化。

在透析用水系统中形成一定量的生物膜被认为是不可避免的。当生物膜水平使得透析用水中微生物和内毒素无法常规实现其干预水平时,系统运行就会通过医学的和技术点进行妥协。这种生物膜形成的经常被称为生物污损。避免生物污损的关键是最小化生物膜的发展。生物膜增长程度取决于可利用的营养物质。典型的杀菌方法往往不能限制养分。实际上,一些生物杀灭剂能够通过氧化难降解有机物增加养分,使它们更容易被生物利用。

常规消毒可用于控制分配系统的细菌污染。消毒的频率随系统设计以及目前系统中已形成的生物膜的程度的不同而不同。一般次氯酸钠和臭氧被认为是最有效的生物膜消除剂,并且当管道首先用除垢剂处理后,其作用会更加有效。然而,在某些情况下,完全或部分更换配液系统是重新建立控制成熟的细胞膜的唯一方式。

一般认为,完全保持管道系统的流量能够减少生物膜的形成。然而,在液压系统中,无法通过控制液体流速,控制微生物生长和生物膜的形成[91]。源于半导体工厂的数据显示, 源于半导体工厂的数据显示,即使在3000雷诺数下运行的系统,没法有效的抑制水中的细菌污染,仍然能够在管道内表面发现生物膜[92](近似于3000雷诺数可由在2cm直径管道中,流速为0.15m/s(3/4’’直径管道,0.5ft/s流速获得)。

即使系统可能达到有效减少生物膜形成和细菌污染的最小流速,使用这种最小流速也不能取代配液系统的常规消毒灭菌。其它的措施也可防止管道的污染。一种装置需被接入配液系统,以确保在消毒过程中,消毒剂不会从管道中泄漏。那些可能造成液体残留的单端管和无用的分支和阀门需要被淘汰,因为它们可能会积蓄细菌并连续成为系统全部体积的污染来源。管道部件之间以及管道和连接件之间的连接,应尽可能减少缝隙和其它空隙的形成,这些区域有可能充当细菌移植的场所。管道不能用钢锯来剪断。在连接点形成前需移除所有的毛刺。这些措施也可以尽量减少消毒后在管道系统中的消毒剂残留。

透析用水或透析液配液系统中的储罐极大的增加了流体体积和可用的表面积,可成为水生性细菌繁殖的场所。因此在透析用水和透析液配液系统中,储罐不被推荐使用,除非它们能够被经常排干或足够的消毒。如果储罐的设计和保养不能够确保抑制细菌的增殖,使用者必须要刷洗储罐侧面以去除生物膜。推荐在储罐的末端采用细菌和内毒素滤除器,或采用其它形式的细菌控制装置。

对于大多数血液透析机,利用机器上的消毒端口通入热水或化学杀菌剂的常规消毒方法并不能够对透析用水分配系统出口和透析机背部之间的管路进行消毒。用户需要对这段管路制定定期消毒的程序。一种方法是当透析用水分配回路消毒时,用含有消毒剂的水或热水冲洗血液透析机。如果这个步骤使用的是化学杀菌剂,每台血液透析机在消毒后需要冲洗并检测是否有杀菌剂残留。

碳酸氢盐浓缩物的储存时间应尽可能短(一般少于24h),此外应尽量减少将新鲜的碳酸氢盐浓缩物与上一批未使用完的浓缩物进行混合。若有,应遵循制造商的使用说明。重复使用碳酸氢盐浓缩物容器的设备,应每周至少一次对容器进行消毒。碳酸氢盐浓缩物能够支持微生物大量繁殖。可使用家用次氯酸钠溶液(游离氯浓度300mg/L-600mg/L),保持接触30分钟,对容器和拾像管进行消毒,或按照其它的国家认可的标准或法规,或者按照制造商的建议。

容器和拾像管应每周消毒,或者消毒频率按照当地法规要求。消毒后,碳酸氢盐浓缩物容器和浓缩物拾像管应使用治疗水冲洗,使其空气干燥,每次治疗完后倒置。

D.2 微生物的监测方法

D.2.1 概论

透析用水中的微生物质量需要定期监测,以验证消毒程序的有效性。监测的频率取决于系统验证结果。若缺少一个正式的确定频率,监测通常每个月进行一次。监测可以通过平板计数,结合细菌内毒素的测量而完成。

透析用水取样需在多个部位采集,以指示整个透析用水分配系统中微生物的质量。对于常规监测,样品需在透析用水分配回路的最后出口收集,此处是透析用水进入用于再处理的透析器设备,也是透析用水进入设备用于制备碳酸氢盐浓缩物,或从碳酸氢盐浓缩物混合罐中采样。另外的测试,例如水处理级联的末端和储存槽的出口,如果其中之一被使用,在新的安装系统的授权或当发现并解决透析用水配水回路污染问题时,也是必需的。对于中心透析液配液系统,样品需在透析液配液回路的最后出口收集。

对于没有安装有效的内毒素过滤器的透析机,透析液样品需由足够多的机器上收集,每台机器每年至少测试一次。对于安装有有效内毒素过滤器的透析机,样品的收集需按照过滤器制造商的建议进行。如果任何血液透析机的测试显示出超过干预水平的污染水平,应进行调查。这个调查需要建立在其它的血液透析机也可能被污染的推测基础之上。需包括消毒和取样程序的合规性回顾,以及过去3个月的微生物数据以寻找趋势。有问题的机器需被再测试,并且额外的机器样品需被测试,以确定污染是仅限于1台机器或已扩散到更多机器。负责人也应被通知。

当细菌数量超过允许的限度,培养需要被重复。如果培养的增殖率超过允许的标准,由透析用水配水系统和透析液配液系统以及透析机上获得的样品需要每周被培养一次,直到获得可接受的结果。当出现高热反应败血症等临床反应,在临床医生或感染控制医生的特殊要求下,需收集另外的样品。

在卫生处理/消毒或消毒后不早于24h进行样品收集。对于每天消毒的系统,样品需在下一次消毒前,并尽可能接近下次消毒时收集。血液透析机的样品应在消毒前收集。对于新系统,透析用水和透析液需每周培养一次,直到规范。对于成熟的系统,每月培养一次,除非指定机构提供的历史数据指示需采用更高的频率。如果怀疑有生物污损,例如有不稳定的微生物测试结果,必须检查是否有生物膜的存在(见D.2.3)。

D.2.2 样品收集

样品需从透析用水或透析液分配系统的样品口直接采集,不同的透析用水或透析液分配系统,样品口的位置不同。通常,取样口需要敞开,在样品被收集进无菌和无内毒素的容器前,透析用水或透析液至少运行60s。采集内毒素样品的容器才能被用于收集样品。样品体积应该在5ml至1000ml范围内,这取决于要执行的测试和/或实验室执行的测试所规定。取样口应使用浸泡有乙醇的棉签或者消毒纱布进行消毒,或者按照取样口制造商的建议进行。没有消毒剂残留时,样品才可被收集。

透析液样品需从透析液进入透析器的入口管路上的样品口采集,或从透析器上透析液排出口,或从透析器上透析液的出口管线处的取样口进行收集。在一些新的血液透析机,当透析液管路从接口断开时,透析液会停止流动。在这种情况下,机器会配置有可供注射器进入的透析液取样口。取样口可用乙醇消毒,并允许在空气中干燥。应使用一个可以从采样口吸入和推出至少10ml透析液无菌注射器。应装配一个大小合适的无菌注射器,用于样品采集。样品的体积应在5ml至1000ml范围内,取决于要执行的测试和/或实验室执行的测试的规定。

用于样品培养的容器应无菌和无热原。

D.2.3 异养平板计数

当收集后,样品需尽快被分析,以避免无法预测微生物群的变化。如果样品不能在收集4h内分析,它们需在在<10℃的温度下储存直至送去测试。样品储存应避免超过24h。

参考方法推荐采用薄膜过滤技术进行培养。这种方法是将已知体积的样品或稀释后的样品用0.45μm的薄膜过滤器过滤,然后将薄膜过滤器无菌转移到琼脂平板的表面。平板涂覆技术也可被采用。这种方法是将至少0.1ml样品的接种物均匀涂覆在琼脂平板的表面。不允许采用接种测量杯将样品涂在琼脂平板上。倾注平板法也可被采用。这种方法样品所需体积通常为0.1ml至0.3ml。不能使用倾斜取样器。选择使用的培养介质是基于例如被标准透析液分析过的液体,用于标准透析液制备的水,超纯透析液,用于超纯透析液制备的水或者用于在线治疗如血液透析滤过的液体。不允许使用血液和巧克力琼脂。

验证的介质的选择,培养的时间,温度均在ISO 23500-3,ISO 23500-4和ISO 23500-5中规定了。培养期间,应将平板密封保存在塑料袋以防止琼脂干燥,尤其对需要七天时间培养的方法。应使用放大镜对菌落计数。如果期望菌落数小于30或者大于300,培养体积应使用更大点或更小点。合适小的体积可以通过1:10比例连续稀释无菌磷酸盐缓冲液。如果需要大一点体积时,应使用膜过滤方法。

事实上保持透析水或者透析液分配系统无菌是不可能的。总是有微生物在表面存在,无机微生物,甚至无机物促进微生物的繁殖。异养平板计数不提供生物膜的测量。液体样品不能提供生物膜的位点,程度和组成的信息。尽管生物膜会污染分配系统中的流体,但只有当它们非常不规则的时候才会。不稳定菌落计数能够指示是否存在生物污损,因为细胞簇可以从生物膜脱落,将细菌释放到流动的流体中。目前,几乎没有实用的方法应用于生物膜的常规检测。传统方法依赖于在表面区域取样或测试表面(订货单)暴露,并在实验室进行后续分析。一个经典的例子是所谓的“Robbins装置”,它包含插入与管道壁齐平的塞子,因此经历了与管壁自身同样的剪应力[94]。当经过制定的时段后,它们被转移并在实验室分析与生物膜相关的参数。这种系统的缺点是分析和结果之间的时滞性。Jacobs等人(1996)[95]描述了一种简单的分光光度法,使用一种核苷酸特异性荧光染色(4’,6-二氨基-2-苯基吲哚),实现自动化的测量。其它的能够在线、无破坏地、实时地报告生物膜增长的方法已经被发明。它们都基于物理方法。仔细关注常规消毒,及生物膜的常规监测不是必需的。然而,当生物膜水平导生物污损的情况下时,必须采用目前可实践的方法去评价系统中生物膜水平。

D.2.4 细菌内毒素测试

细菌内毒素测试采用鲎试剂(LAL)试验。可采用很多方法,并且还发明了很多新的方法。现存可使用的方法包括:半定量凝胶法、可发色动力测定法、浊度滴定法或终点滴定法。

相比于动力测定法,LAL凝胶法不够敏锐,而且只提供阳性或阴性的结果;也就是说,它只能在某个特定的浓度时,能显示是否存在内毒素。单管凝胶管可以从一些商业源头获得,可使用的小桶必须具有以下灵敏度:0.015 EU, 0.03 EU, 0.06 EU, 0.125 EU, 0.25 EU, 和 0.5 EU。至少,每次试验进行时需使用两支试管。第一支试管包含有LAL试剂和准备测试的样品。第二支试管包含有LAL试剂,已知浓度的内毒素,及需要测试的样品。第二支试管是作为阳性对照确认是否存在可能导致假阴性结果的干扰物。阳性对照管可以由商业的LAL试验供应商处获得。

动力学LAL检测使用了可控的标准内毒素,形成标准曲线,通过将未知物与其对比,并采用线性回归可判定其浓度。在实验室采用的动力学试验一般使用计算机控制的分光光度计,通过颜色的发展或凝胶形成的起效时间,自动计算内毒素的量。

除了动力学LAL检测,还有很多其他的测定法,特异性和灵敏性不同,但可以使用在定量和定义微生物来源的活性物质(例如蚕幼虫、单核细胞因子测定,及1.3-β D-葡聚糖)。

D.3 微生物检测结果的解释

微生物监测及培养结果主要由三大参数决定:培养介质、培养温度和培养周期。推荐的方法和培养条件可以参照ISO 23500-3,ISO 23500-4和ISO 23500-5.精确的微生物监测对证明使用水和透析液中的微生物含量很重要。培养结果可以通过文献中概述的办法获得,实际仅提供了一生物负载指示剂,并未提供具体的测量方法。

胰蛋白酶葡萄糖提取琼脂(TGEA)或者Reasoner’s琼脂No.2(R2A)在17℃-23℃下,7天孵化,或者胰蛋白酶的大豆琼脂再35℃,48小时孵化,都是已经证实可使用的方法。使用者应因地制宜,根据实际条件,并考虑有利因素确定所使用的策略。通过美国药典,决定使用较长的孵化时间时,在平衡适时信息的需求和当改变或者干预水平已经超越人力所为恢复微生物时,应选择比较长的孵化时间。采取更长的孵化时间有利于受损的微生物,生长缓慢的或者更加挑剔的微生物的恢复,应平衡适时信息的需求及采取纠正的干预方式,同样,微生物的能力对产品和过程有很大的影响(例如患者安全)。

应注意测量方式可以反映液体储存罐中和分配系统中的浮游生物。在该系统中,超过99%的微生物存在于系统表面的生物膜中。因此,需注意解释培养的结果,因为如果在消毒后的某个时间点取样,即使系统已被确定的生物膜污染,所得到的细菌数量仍然较低,但在生物膜脱落之前或重新建立一个浮游生物群。

涉及微生物测试结果的解释主要办法是使用趋势分析,使得点位在加入校正动作时容易识别。建议加入和动作相关的算法,以防内毒素水平大于0.25EM/ml和细菌含量大于100CFU/ml,详见图D.1概述。

关键:

A:通过系统验证结果评估微生物参数;

B:完全消毒(可能涉及改变消毒方法的需要),消毒后24小时内采样;

C:额外的测试涉及消毒方法的改变,组建改变(例如RO膜),消毒后24小时内采样;

D:治疗解释应和医疗用户悉知的风险分析保持一致,而且,透析时必须考虑透析液的评估。






图D.1 微生物监测结果和相关(矫正)措施的评估


附 录 E

(资料性附录)

验证

E.1 概论和背景

本附录不仅为附录C,而且为条款6和8提供了背景。

透析液和用于在线对流疗法的置换液是一个在线过程的结果,它们在生产出来后需被立即使用。正因为如此,使用基于固定间隔时间检测的“批量控制”技术并不能有效的确保所需的质量标准能够被连续达到。化学和微生物流体质量的周期性评价可能无法识别一个潜在的问题;例如,如果问题正好出现在试样刚被收集之后。

此外,在线对流疗法的置换液应无菌的要求,不能够通过培养来证实,而应通过验证和合适的监控过程来确定。

整个系统(例如,包括透析用水的生产到透析液和置换液制备的步骤)的监控方案是基于特定的透析水和透析液生产系统所要求的验证方案,以及由制造商验证,并适用于透析液生产装置的监控策略。

此外,当透析器使用已验证的监测系统去除细菌和内毒素时,不需要对置换液进行取样。系统中的零件和设备(如透析机或内毒素过滤器)已经生产商验证,足以保证流体的质量,这些零件和设备应按照制造商的说明进行操作。如果制造商验证过程有要求,则应对透析用水和透析液进行取样。

基于这些原因,在上述条件下,有效的监测策略应基于透析水和/或透析液的直接取样,监控参数应由制造商推荐,并根据验证过程的水处理和透析液制备系统知识进行定义。

E.2 验证程序

E.2.1 概论

需对透析用水和透析液生产系统的性能进行验证,以确保该系统“符合要求”。确认程序需提供文件证据,以保证过程中连续生产的透析用水、透析液或置换液能够满足ISO 23500-3和ISO 23500-5的质量要求。

E.2.2 验证步骤

按条款6的描述,验证包含以下内容:

——验证方案;

——安装和操作资质;

——性能认证;

——通过常规监测中收集的数据再验证。

E.2.3 验证方案

验证方案是进行成功验证的线路图,为透析设备的验证活动提供了图像。

验证方案定义和列出了所有必需的项目和文件:

——安装和操作资质;

——性能认证,和

——再验证。

方案细节应反映出系统的风险性、复杂性和新颖性。验证方案应规定在验证和随后系统操作过程中的所有责任。

E.2.4 性能认证

按条款6描述,性能认证的目的是创建一个完整的系统,一般来说,当按照规定条款操作并且按规定性能提供用水,能够持续的按照要求的质量生产水和透析液。

性能认证的先决条件列举如下:

——一份证明,说明设备是按照设计计划和按照制造商的按照程序(如安装资质)安装的。

——一份证明,说明系统是按照所有需要的行为执行的,并能够按照相关的技术指南(如操作资质)进行操作。

性能认证包括对一组物理、化学和微生物学参数的周期性评价,以说明在特定的系统设计和性能需求下,能够获得一种一致性的性能模式。

在检测过程中(正常操作),取样和测试模式若是随机的,可说明系统能够在较长的时间内,持续不断的生产高品质产品,并且连续的参数监测能够提供系统性能全过程监测。

以下条件下,可采取以下性能认证模式:

第一期要求对透析用水进行完整的化学和微生物学分析,或对透析液进行微生物学分析,按照常规的微生物学分析以证明消毒间隔品质仍然一致。在此期间,有关该系统行为的所有信息都应被收集,并通过微调进行干预。

在此阶段中,微生物参数的测试频率被保持在一个较高的水平,以创建一个“趋势分析”,并确定任何偏差,以确保患者的安全。

为了获得至少三个连贯的结果,连续以下的干预水平,允许第二期的开始,实施微生物参数测试最终频率和消毒最终频率。取样需在消毒灭菌前,或者不早于消毒灭菌过程后的24h进行,以避免假阴性结果以及证明系统的正常运行。消毒后样品取样用于证明消毒程序的有效性;应该在第一次灭菌后至少需要被取样一次,以及当透析用水和透析液的微生物质量出现任何明显的偏差时,应取样。

当获得两个连续的结果在干预水平内时,说明性能认证已成功完成,并开始常规检测操作。

E.3 调控策略的结果

水处理或透析液制备系统的验证过程,证明了维护和常规监测方案的合理性。基于这些方法,系统的监测从性能认证开始,并确保透析液和内部生产浓缩物的质量符合质量标准。

监测趋势分析可作为系统性能的预报来源,对系统的维护,从相应的业务和财务效益方面,具有重要的可操作和经济效益。

监测可在线和离线测量获得。在当前技术下,多数的参数是在离线状态下测量的。

适当参数(如电导率)的在线监测能够立即鉴定出正常操作条件下的数据偏离,具有以下优点。

——在初期实时识别潜在问题;

——快速诊断问题根源(进料水质量或技术故障);

——实施必要的措施;

——启动特定的离线测量。

以上所述,实时离线取样方法对于检测连续性生产过程具有不可避免的局限性,因为在取样间隔期间可能会出现误差。

表C.1列出了可能的监测参数和相关的测量频率。



附 录 F

(资料性附录)

家庭血液透析的特别注意事项

F.1 通则

无论是在家还是在中心进行血液透析,浓缩液和透析液制备用水的质量是同等重要的。本文件侧重于介绍中心血液透析设备,虽然许多规定同样适用于家庭血液透析,但一些中心血液透析不会遇到的特殊状况可能在家庭中出现。类似的,在配制透析液方面,家庭血液透析可能与本指南的规定存在差异。家庭血液透析受到新的青睐,尤其治疗计划较为频密时。因此,设立本附录以解决一些家庭血液透析环境的相关问题。本附录包含的建议适用于由单个元件组装而成的水处理系统,部分建议可能不适用于包含集成水处理装置的家庭血液透析系统,这种集成水处理装置经设计和验证,用于生产符合YY/T XXXX.3和YY/T XXXX.5质量要求的水和透析液。经验证的系统需保证在验证条件下运行。此外,本附录的建议不适用于基于吸附的透析液再生系统,这类系统不属于本文件的范围。

与中心血液透析不同,进行家庭血液透析时,由患者或协助治疗者负责对水处理和其它透析设备进行日常操作和维护。一般来说,这些人未接受过正规的血液透析技术培训。因此,在家庭血透析治疗开始前,透析中心应提供与设备操作与维护相关的培训,并要求掌握相应领域的能力。

F.2 透析液质量

用于家庭血透析治疗的透析用水、浓缩液及透析液应符合YY/T XXXX.3、YY/T XXXX.4中第4章及YY/T XXXX.5中第4章规定的质量要求。

F.3 设施要求

在家庭中安装血液透析设备需具备供水系统、排水通道以及专用电源。建议通知向患者提供水电的公用事业公司,该地点正在进行家庭透析,并在出现任何中断情况时优先考虑提供恢复服务。

F.3.1 供水

若供水来自市政供水系统,水质应符合饮用水的适用标准。应定期对水源进行评估,以确认符合本文件的要求。

若供水不是来自市政供水系统,而是来自私人水井,适用的饮用水标准可能会因水井供应的家庭数量而有所不同。此外,监督方面可能也有不同的监管要求。因此,相比医院中的水源分析,家庭中须对水源进行更为频繁的分析,特别是在农村地区。这种情况下,水源可能会受到季节变化的影响,例如大雨或洪水,以及化粪池、地下燃料储罐或农业废物和化学品的污染。








如果家庭血液透析的安装使用了集成水处理设备,经设计和验证用以生产符合YY/T XXXX.3和YY/T XXXX.5质量要求的透析用水和透析液,则应有适当的预处理,以确保生产的水满足要求并能保护组件,如反渗透膜。

供水应支持水处理组件的最大需求。单病人系统的管道直径应至少为1厘米。水压应满足水处理系统的最低要求,通常至少为150kpa(约20psi或1.5 bar)。启动其它家庭用水组件可能使水压暂时降低,这些组件包括淋浴器、马桶、洗衣机和洗碗机。水压的下降可能导致用于透析水处理的RO系统停机,进而触发透析设备的低水压警报。如果存在水压不稳定的问题,可在水处理系统的管道上安装一个内胆,使系统在低水压时能够持续正常运行。私人水井供水的家庭可能需要提高井泵的抽水能力,采用更大的井泵或安装增压泵,以确保家庭用水量大时能保持足够的水压。

偏远的农村地区可能存在供水的水温问题,特别是冬季。反渗透系统的性能与温度相关,温度降低,产品水流量也会随之下降。活性炭对氯胺的去除也与温度相关,温度越低,去除效率也越低。最后,处理后的水温需满足透析设备的最低要求,通常为10℃。如果水温降到10℃以下,透析设备中的加热器可能无法将温度提升至所需的透析液温度。可能需要增加调节阀以确保持续供应符合温度要求的水。若已安装调节阀,则调节阀应满足YY/T XXXX.2的要求。此外,加热器应能输送足够的热水,以满足透析治疗期间调节水温的需求。在水温降低期间,可通过降低透析液流率的方法降低对处理水的需求。

在水处理系统开启前,应按当地管道规范要求安装防回流装置,并按规定的频率进行检查。

F.3.2 排水

排水系统应能支持来自透析设备、RO系统和所有水预处理设备的最大流量。通常需要直径为2.5cm或更粗的排水管。排水系统应具有防止虹吸的方法,如废水流中的空气缝隙,避免废水从排水系统倒流至血液透析设备或排水管道的水处理组件。

如果家里有排污池,排污池应能处理血液透析过程中的水量。由于池体的容积有限,可能无法长时间(8小时)进行每日夜间血液透析。另一潜在限制在于,排污池可能会因接触到消毒剂(如次氯酸钠、过氧乙酸、过氧化氢)而影响功能效率。

F.3.3电线和电源

在家庭中使用血液透析设备时,应考虑IEC/TR 62653: 2013《透析治疗中医疗产品的安全使用指南》中关于布线的要求。血液透析设备所用电源应符合IEC 60601-2-16《医疗电气设备 第2-16部分:血液透析、血液透析滤过和血液滤过设备基本安全和基础性能的特殊要求》。

F.4 环境

血液透析会产生大量的水和透析废液。管道接口松动或设备故障都可能导致漏液,进而对房屋造成损害。如果水处理或透析设备安装于房屋的上层,漏出的液体可能渗入地板并损坏下层的天花板。建议水处理及透析区域应有防液体渗漏的设计。地板应为适宜的防水材料,并易于清洗。因此,不建议在透析室中使用地毯或木地板。

家庭血液透析也需要一个存放补给品的区域,包括存放透析浓缩液的区域。该区域须常年可达到制造商对此类供应品或消耗品的储存建议。

F.5 设备

F.5.1 通则

用于家庭血液透析的设备应易于操作。家庭中的患者/协助者应接受透析中心或其指定人员的正规培训,学习如何正确操作和维护血液透析设备,以及支持透析的水处理设备。

水处理系统的最终配置取决于供水的质量。与中心透析相同,水处理系统应设计为能产出符合YY/T XXXX.3质量的透析用水,即使供水所含污染物达到最高预期水平。水处理设备可能包括沉积物过滤器、软化器、碳床、反渗透(RO)系统或去离子化器(DI)。除非YY/T XXXX.2或本文件中另有规定,家庭血液透析水处理设备应符合YY/T XXXX.2的要求。

F.5.2 软化器

可能需要增加软化器以防止钙或镁在反渗透系统的膜上形成水垢。如果水的硬度过高,当反渗透系统用于生产满足4.2.2中钙镁要求的透析用水时,有必要使用软化器去除水中的钙和镁。去离子化系统通常无需安装软化器。

软化器应定期再生或更换。软化器的再生仅可使用氯化钠,而不应使用氯化钾。此外,标明为岩盐的盐也不能用于再生,因为岩盐未经过精炼,且常含有沉淀物和其他杂质,可能损坏o形环、活塞,还可能堵塞软化器控制头的孔。可将单罐软化器设置为在定期自动再生,或处理完指定水量后自动再生,也可以手动启动再生。用于血液透析应用的软化器,若设置为自动再生,应配备防止水在再生过程中进入产品线的机制。再生过程中,软化器上的定时器通常未被设置联锁,反渗透系统仍能照常工作。此时如果透析设备正在生产透析液,则会出现低水压警报。因此,应注意软化器再生时间的设定,特别是正在进行每日夜间血液透析时。

F.5.3 碳介质

即使水源来自私人水井,不含氯,也应至少安装一个碳床或碳过滤器。碳介质除了能除氯,还能清除地下水中的有机污染物,包括溶剂、杀虫剂、工业废物和地下储罐的泄漏物质。如果水中不含氯,则应定期更换碳介质。

如果水来自城市供水系统,且氯胺含量为1mg/l或以上,则要求按YY/T XXXX.2中 4.2.8进行氯去除过程,并保留安全冗余。

F.5.4 反渗透

由于产品水流量会随水温的下降而降低,因此,反渗透系统安装时,若没有安装能保证供水温度恒定的温度调节阀,则需确定反渗透系统的规格,以确保在可预计的最低水温条件下,依然能提供透析设备所需的水量。

F.5.5 去离子化

若水电阻率为1 MΩ厘米或更低,为家庭血液透析配备的去离子化系统应能阻止产品水抵达用水处。

F.5.6透析用水的分配


对于家庭血液透析,通常会采用直接供应系统,将透析用水分配至使用处。分配系统的水接触面不应使用含铝、铜、铅或锌的材料制作。家庭血液透析用系统为间歇性运作,因此,分配系统的设计和维护应尽量减少细菌滋生。应按制造商说明对反渗透系统进行消毒。每次治疗后,应按制造商说明对透析设备进行消毒。设备消毒时,将透析用水输送至透析设备的管道并未进行消毒,因此,在对反渗透系统消毒时,应对该管道进行消毒,并应考虑定期更换管道(如每年更换一次)。应优先考虑采用不透明材料制造此类管道以降低藻类滋生的几率;尽管如此,制造此管道的材料和工艺依然取决于透析设备制造商。此外,还应考虑在透析设备中安装内毒素截留过滤器(若此方案可行)。若已安装,应按制造商说明对过滤器进行维护和更换。

F.5.7回流预防

与医院的中央供水系统不同,患者家中使用的供水系统大多数直接连接到饮用水系统。虽然便携式(急性)水处理系统回流并污染饮用水系统的可能性很小,但防回流是这类系统应考虑的必要安全预防措施。防回流装置,如以压力为原理的防回流组合(PPBA)或真空断路器,应安装在与饮用水系统相连接的位置。某些情况下,当地法规可能要求用“阻断罐”装置代替PPBA作为防回流的首选方法。便携式水处理系统的设计者在确定设备尺寸时,应考虑可能的压降及其对下游部件的影响。防回流装置应按当地管道规范进行测试和维护。

从反渗透系统单元排出废弃透析液和废水时,应尽量减少污染患者护理区和透析设备的可能性。为此,应使用合适的地漏或竖管连接至水槽。如果没有此类排水设施,可将废弃透析液和反渗透废水排放至水槽中,透析过程中,此水槽不应另作他用,且治疗后应注意进行适当的清洁。无论采用何种方式,排放点应留有气隙,以防止废液回流至透析设备。

F.5.8电气安全

应考虑IEC/TR 62653中对接线的要求。用于水处理设备的电源要求应符合IEC 606011-11:2015《基本安全及关键性能通用要求 附加标准:家庭医疗环境用医用电气设备和医用电气系统的要求》。

便携式水处理系统应符合适用的电气安全标准对静电放电(ESD)、电磁兼容(EMC)和IEC60601-1-11: 2015《基本安全及关键性能通用要求 附加标准:家庭医疗环境用医用电气设备和医用电气系统的要求》中列出的其它电气安全标准。一般的床旁透析的一般设置中,电噪声和电流泄漏的最小化至关重要。这类环境中很可能有维持生命的设备,如呼吸机等,若因电干扰而损失功能可能引发医疗紧急情况。每年应至少进行一次电气安全检查。若进行了涉及电源系统的维修,包括对电源线和电源线帽的维修,随后还应进行电气安全检查。便携式水处理系统组件外壳应具有相当于iec60529 IPX 1的防水水平。必须对供水系统进行持续监测,以确保处理方法符合安全要求。

F.6 浓缩液

F.6.1 碳酸氢盐浓缩液

每次治疗后,多余的碳酸氢盐浓缩液应予以丢弃。

可重复使用的碳酸氢盐浓缩液容器和浓缩液采集管至少应每周消毒一次,或按当地操作程序要求的频率消毒。每日治疗完毕消毒后,应使用处理过的水冲洗、晾干,并倒置储存。一次性使用的浓缩液容器应按当地要求丢弃。


若碳酸氢盐溶液由粉末配制,则患者/协助者应接受适当的培训,以确保溶液配制符合文件规定的程序。

F.6.2 酸性浓缩液

患者/协助者应接受专业培训,了解不同的血液透析设备对应使用不同的浓缩液和水配比,并确保其能正确使用与血液透析设备配合的酸性浓缩液。所使用的酸性浓缩液应作为治疗记录的一部分存档。

F.7 监测

F.7.1 透析用水和透析液的质量

每年应至少对透析用水的化学质量进行一次分析,以确保其满足YY/T XXXX.3的要求。若水源水质存在季节性变化,或水源来自水井,则需要提高分析频率。若水处理设备经过维修,应评估维修对透析水质的影响,必要时应进行相应的化学分析。更换损耗性组件时,若更换的是过滤器或其它被制造商定义为正常使用过程中需定期更换的组件,则无需进行化学测试。采用等效装置替换原来的整组水净化装置时,若经制造商验证,新装置具有与所替代装置等效的性能,也无需进行化学测试。

应通过培养法和内毒素测定法分析透析液的微生物质量。若透析液能达到YY/T XXXX.的要求,则可认为供应透析设备的透析用水及碳酸氢盐浓缩液都可满足相应的要求。应在对水处理系统和透析设备进行消毒前进行微生物测试的采样。为避免软管断开而使系统遭受可能的污染,应为系统设计必要的采样口。为获取有意义的测试结果,应建立相关制度,确保合理采集样本,并及时提交至检测实验室。

作为家庭血液透析培训的一部分,应指导患者/协助者采集各类的样本,用于对家中预期使用的各种水和透析液质量进行测试。若由患者/协助者以外的人员进行样本采集,该人员也应接受样本采集与测试的培训,以确保按正确程序进行操作。

F.7.2 设备

F.7.2.1 通则

应提供一份透析设施日志表,用于记录设备制造商或透析设施要求的所有水处理系统性能指标。应在水处理系统启动至少15分钟后、透析开始前进行测试。

若发现水处理系统性能超出了可接受范围,则应通知透析中心。

F.7.2.2 筒式过滤器

在家庭环境进行透析治疗时,可通过定期监测沉积物过滤器的压降(ΔP),以确定沉积物过滤器水流阻力增加的时刻点。家庭环境中使用的系统,若能通过其它方法(如流量监测或供水不足监测)检测通过沉积物过滤器的流量减少情况,亦应被视为是否更换沉积物过滤器的决定性参考。

F.7.2.3 软化器



每次处理前都应监测水的硬度,从位于软化器和反渗透膜之间的标记采样点采样,或从反渗透系统废水线的标记采样点采样。对于需要分辨颜色的硬度测试,分析人员应能区分测试标准下的不同颜色。若该人员无法区分,应借助自动仪表进行色彩区分。

F.7.2.4 碳介质

若水源含有浓度为1 mg/L或更高浓度的氯胺,则应在每次处理前检查总氯浓度。患者/协助者应接受相关培训,知道如何进行总氯分析,并知道如果总氯检测超过规定的限度时应采取何种行动。根据所使用的测试,患者/协助者应能区分不同的色度,或使用数字仪表显示总氯浓度。

F.7.2.5 反渗透

每次处理前,应通过检查产品水的电导率和废水率来监测反渗透系统的性能。

F.8 人员

患者和/或护理助手能理解政策和程序为强制性要求,此外还应配合相应培训计划,包括质量检测、浓缩液制备不当的风险和危害及细菌问题等。

针对所需的功能,家中操作设备的人员应经过适当的培训。培训记录应集中保存,并定期审核操作人员的操作程序是否符合要求。





D

附 录 G

(资料性附录)

急性血液透析的特别注意事项

G.1 通则

本附录包含的条款适用于在急性(医院)设施中,处理浓缩液和透析液制备用水的设备。本附录涉及便携式水处理系统,与床旁透析分配系统配合使用,实施透析治疗。本附录不包括“急性透析”病房内,提供三个或三个以上使用点的中心系统用设备。此类设备称为“中心”水系统,属于本文件的通用指南范围。家庭或疗养院中用于单个病人的设备因属于附录F的范围,也不包含在本附录中。

本文件中概述的建议一般适用于急性设置,本附录提供了补充指南。如果不严格采用该方法,使用者有责任加强监测和维护水处理系统,以确保适当的透析用水质量。

G.2 液体质量

制备急性血液透析用透析液的水和浓缩物应分别满足YY/T XXXX.3,及YY/T XXXX.4中第4章规定的质量要求。

由透析用水和浓缩液制备而成的急性血液透析用透析液应符合YY/T XXXX.5中第4章规定的质量要求。

应按第7章和第G.3条的描述进行监测,以证明是否符合化学质量要求。设备不运行的日期除外,一般无需监测。

应经常定期对设备进行消毒,并配合测试,以达到并证明符合YY/T XXXX.3和YY/T XXXX.5的微生物质量要求。如检测结果显示不符合要求,应采取措施改变消毒频率和/或消毒程序,并进行测试,直至证明符合要求。

急性设置中,患者可能更容易受透析液中微生物污染物的影响,因此宜使用超纯透析液。

G.3 设备

G.3.1 通则

本条款包含对水处理设备在特定急性血液透析设置时的建议。YY/T XXXX.3和YY/T XXXX.2中的血液透析用水处理设备一般要求和建议适用,除非本附录中另有说明。

急性血液透析水处理系统的安装者和使用者负有责任,确保系统产生的水满足YY/T XXXX.3中第4章或安装时医生处方规定的最大允许化学污染水平及最大允许微生物污染水平。除此之外,负责急性透析的医生或其代表有责任对系统进行监测,以确保处理设备的水质等级符合YY/T XXXX.3中第4章的要求。

当病人接受急性设置治疗时,透析设备移至病人床边并与就近的供水相连接。这种供水可能含有医院向水中添加的化学物,添加目的是确保分配网络无病原体(如军团菌、假单胞菌、分枝杆菌),并强调肾透析或重症监护的对人员责任的需求,以明晰医院水处理系统对产品水任何可能的潜在影响。

在选择便携式水处理系统时,还应考虑水质的季节性或最差情况下的水质。推荐使用预处理去除可能损害便携式反渗透(RO)或去离子化(DI)系统性能的污染物。

与水处理设备相关的任何维护程序都应在透析输送系统未连接病人的情况下进行,如更换已耗尽的部件。

G.3.2   预防回流

与独立透析诊所的中央供水系统不同,急性水处理系统大多数情况下与便携式水系统直接相连。虽然便携式(急性)水处理系统不太可能返流并污染便携式水系统,但预防回流被视为系统必要的安全预防措施。防回流装置应安装在便携式水处理系统与水系统的相连处,例如压力原理的返流组合 (PPBA)或真空断路器。某些情况下,当地法规可能要求用“断路罐”装置代替PPBA,作为预防回流的首选方法。便携式水系统的设计者在确定设备尺寸时应考虑到可能的压力下降及其对下游部件的影响。应根据当地的管道安装条例,对防回流装置进行测试和维护。

废弃透析液和反渗透单元的废水应以对病人护理区和透析设备影响最小的方式排放至下水道。因此,应使用适宜的地漏或竖管连接至下水道。如果没有此类排水管,废弃透析液和反渗透废水可排放至水槽中。此时透析过程中不应将水槽用于其他用途,并治疗后应适当清洗水槽。在任何情况下,排放点应留有气隙,以防止废水回流至透析设备。

G.3.3 电气安全

应考虑IEC/TR 62653中关于布线的要求。血液透析设备使用的电源应符合IEC 60601-2-16的要求。水处理设备使用的电源应符合IEC 60601-1-11: 2015的要求。

便携式水处理系统应符合适用的静电放电(ESD)、电磁兼容(EMC)和IEC 60601-1-11: 2015中概述的其它电气安全标准。在重症监护和一般的床旁设置中,将电噪声和漏电控制在最低水平非常重要。此环境下可能有生命维持设备(如呼吸机),若受电干扰而功能失常,可能引发严重的医疗事故。每年应至少进行一次电气安全检查。若经过涉及电源系统的维修,包括电源线和电源线帽的维修,维修后应进行电气安全检查。根据IEC 60529: 1989 + AMD1: 1999 和 AMD2: 2013 的CSV统一版本,便携式水处理系统组件外壳应具有等同于IPX 1的防水等级。外壳提供的保护程度(IP代码)即至少能防备设备上方10分钟内的滴水。对水系统进行持续监测是必要的,以维持处理方法的安全一致性。

G.3.4 碳介质

与在门诊接受治疗的稳定患者相比,急性情况患者因数病共存,对氯/氯胺过早超标的应对能力可能较低。在实际情况下,当城市用水中氯胺的浓度为1mg/L或更高时,便携式水处理系统应包括两个串联碳床,共同提供至少10分钟的空床接触时间(EBCT)。过去,同时保持便携性和去氯氨特性是不现实的,因此放弃了便携式透析系统中安装两个串联碳床的要求。而现在已有替代技术,在保持便携性的同时额外增加两个串联碳床。部分便携式反渗透系统在一个颗粒活性炭(GAC)罐后接一个致密碳块,用于作为纯化槽。此外,经验表明,根据NSF(美国国家卫生基金会),在7.7升/分钟(2加仑/min)的条件下,两个碳块过滤器串联能提供最小150立方米(大约40,000加仑)的去氯能力,允许2 mg/L游离氯浓度的水进入。使用过程中,碳块过滤器应具备去除氯胺的功能。使用时,碳块过滤器不应对反渗透系统制造商指定的供水要求造成影响。每次处理前,应从位于两床之间或两过滤器之间的端口采样并进行测试,以证明总氯水平小于0.1mg/L。至少应等待设备运行15分钟后,再进行采样。若碳介质的EBCT(空床接触时间)是基于至少500毫升/分钟的透析液流量计算,且透析液的实际流量高于300毫升/分钟,长期治疗(如持续性低效透析,SLED)可大约每8小时进行一次测试。若碳介质无法提供等同于10分钟的EBCT,可供实际选择的措施包括向酸性浓缩物中添加抗坏血酸,或水处理期间提高产品水的监测频率。

急性透析程序应确定医院或其他供水商供应的饮用水是否添加次级消毒剂,并要求供水方在使用次级消毒剂之前应提前告知,以确保能评估消毒剂对水质和患者安全的影响。在系统上安装二氧化氯生成装置是次级消毒的一个例子。若饮用水中存在二氧化氯,且缺乏其潜在溶血性数据,则建议使用市售测试套件测试二氧化氯的含量,并将最大可接受水平设置为0.1mg/L。

G.3.5 离子交换

G.3.5.1 去离子化器

当将去离子化作为水处理的主要方法时,推荐在工作-纯化配置中使用两个便携式混合床去离子化罐。也可在使用阳离子罐、阴离子罐的基础上安装一个混合床罐。若因源水的化学性质,便携式RO自身无法产出符合YY/T XXXX.3质量要求的水时,也可在便携式RO的基础上使用DI纯化滤芯。当电阻率为1 Mn·cm或更低时,急性血液透析用去离子化系统应具有相应机制,防止产品水到达使用点。DI后应使用超滤器或其他细菌/内毒素减少装置,以去除来源于去离子树脂床的微生物污染。

G.3.5.2 软化器

除非反渗透系统的制造商另有说明,对于硬度>10 GPG(相当于170ppm碳酸钙或10°dH)的进水,水处理系统应配备软化器或其它防止结垢的方法。若水的硬度较低 (< 10 GPG),使用者可按反渗透系统制造商的说明,通过增加膜的除锈(酸洗)频率,或定期更换反渗透膜,代替软化器的使用。根据源水的总硬度和用水量决定膜清洗和/或膜更换的频率。为了尽量减少空间和重量要求,用于便携式系统的软化器不应配备盐水罐,而使用一个带有盐水罐和水源的独立再生站。

与中央水处理系统不同,用于便携式(急性)水处理系统的再生设备(如软化器)无法防止产品水在再生期间接触反渗透系统。须待便携式水处理系统的所有预处理设备连线之后方可开启系统。在对便携式供水集中进行软化处理的医院,医院维护人员/厂房员工应了解硬水对反渗透性能的潜在影响,以及再生不及时对血液透析患者的潜在危险。

G.3.6 反渗透

反渗透系统应能输出符合YY/T XXXX.3质量要求的水,否则应增设处理设备。使用者可将监测定义为测试排斥率和产品水电导率(RO)。供水中污染物的增加可能导致产品水不再适用于血液透析治疗,因此,即使膜组件持续较高的百分比排斥率,这两个监测参数也必须符合要求。若出现此情形,应在反向渗透系统的基础上增设附加的水质净化设备以使水质达标,例如增设去离子化纯化滤芯。使用者应为排斥率和产品水电导率设定警报限值。对于急性治疗,使用者应为总溶解固体(TDS)设定警报限值。

反渗透膜倾向于逐渐损耗,其风险不同于去离子化器。去离子化器耗尽时,产品水中的污染物(如氟化物)水平可能突然升高。急性透析中建议使用反渗透系统,并配合特定机制,当产品水出现电导率或排斥率警报时,防止产品水到达患者所在处。防止产品水到达患者所在处的方式包括:1、增设自动转向至排水阀;2、关闭反渗透系统;3、操作人员对警报的立即响应。

G.3.7 内毒素截留过滤器


对于使用反渗透的急性透析水处理系统,由于采用直接供水的方法,是否有必要使用内毒素截留过滤器仍存在争议。对于使用去离子化器的系统,应在去离子化罐后安装内毒素截留过滤器。对于便携式水处理设备和相关透析设备,即使采用了反渗透装置,也很难杜绝微生物污染,因为此类设备常间歇性运行,并可能经常连接和断开。因此,推荐使用在线透析液过滤器作为防止透析液污染的最后屏障。

G.4 微生物控制方法

要保持便携式设备符合YY/T XXXX.5的要求,最难的就是控制微生物污染。由于急性透析的非常规性,用于急性血液透析的系统间歇性运行,可能经常连接和断开,并且可能被专门保留用于急性病人护理。因此,其设计和维护应尽量减少微生物滋生。应有一个持续的质量改进方案,对急性透析用系统进行性能监测和维护。应按制造商的说明对反渗透系统进行消毒,若设备停机数日,或测试结果表明消毒后无法满足YY/T XXXX.5中4.1条的微生物质量要求,应提高消毒频率。只要每日开机操作至少15分钟(无论是否进行治疗),就可减少微生物滋生的可能性。另一种做法是向处于存放状态下的反渗透系统中加入抑菌剂(例如亚硫酸氢钠)。若使用了抑菌剂,须在机器表面用标签清楚标明抑菌剂的名称。

由于碳介质中可能滋生微生物,即使产品水总氯可能仍满足要求,也应按制造商说明定期更换碳介质。若制造商未明示,至少应每六个月更换一次。如果白天透析设备用于多次治疗,透析液连续流过设备,每次治疗应后进行清洗,并在当天治疗结束时按制造商说明进行消毒。两次治疗之间,如果无透析液流动的时间超过4小时,则第二轮治疗开始前应对设备进行消毒。如果设备未进行每日消毒,则每次使用前须消毒。透析设备的供水管道在设备消毒时未同时消毒,因此,在对反渗透系统进行消毒时,应同时对管道进行消毒,并考虑定期更换管道,如每年一次。管道材料不透明为佳,以减少藻类生长的可能性,但应使用经透析设备制造商证明的材料。

若使用独立的容器和吸液管盛装碳酸氢盐浓缩物,则应按8.2.3.4进行消毒。若使用可重复利用的容器盛装,也应按8.2.3.4进行消毒。

若设备制造商允许,应考虑在透析设备中安装在线透析液过滤器。若已安装透析液过滤器,则应按制造商说明进行维护和更换。






参 考 文 献

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