体外膜氧合（ECMO）循环套包注册审查指导原则（公开征求意见稿）

体外膜氧合（ECMO）循环套包注册审查指导原则（公开征求意见稿）

本指导原则旨在给出体外膜氧合（ECMO）循环套包（以下简称套包）注册具有指导意义的指南性文件，一方面有利于监管部门对套包上市前的安全性和有效性进行准确、高效的评价，另一方面有利于指导企业规范产品的研究和生产。

本指导原则系对套包的一般要求，注册申请人应依据产品特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。注册申请人还应依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需详细阐述其理由及相应的科学依据。

本指导原则是对注册申请人和审评人员的技术指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制订的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。

一、适用范围

本指导原则所涉及的体外膜氧合（ECMO）循环套包，按照体外膜氧合的临床操作规范，用于需要开展体外膜氧合的患者。将体内血液引出体外，经过氧合器具进行气体交换，然后在血泵推动下回输体内，能够对急性呼吸和/或循环衰竭患者进行全部或部分心肺支持。套包一次性使用，使用时间通常大于24小时，可以包括膜式氧合器、体外循环管路、泵头等组件，血液通路常带有不同材质的涂层。

本指导原则的套包为无源医疗器械，不包含心肺转流系统最多持续使用6小时的膜式氧合器及附件、其他血管通路（如动静脉插管、一次性使用吸引管、动脉管路血液过滤器等），以及有源医疗器械。套包以无菌、无热原状态提供，属于《医疗器械分类目录》（国家食品药品监督管理总局公告2017年第104号）中10输血、透析和体外循环器械项下06-00心肺转流器具。

二、注册申报资料要求

（一）综述资料

1.概述

产品名称应符合《医疗器械通用名称命名规则》（国家食品药品监督管理总局令第19号）、《输血、透析和体外循环器械通用名称命名指导原则》（国家食品药品监督管理局通告2020第79号）等文件的规定，解释申报产品名称的确定依据。描述产品适用范围，明确临床推荐最长使用时间、推荐最高和最低血液流量、气体流量、气血比例等使用参数。产品按照第三类医疗器械管理。

2.产品描述

描述套包工作原理、结构组成、原材料，以及区别于其他同类产品的特征等内容；必要时提供图示说明。带有涂层的产品应列明涂层成分。

型号规格：应当明确套包各型号规格的区别，对于各种型号规格的结构组成、功能、特征等方面内容应加以具体描述。

包装说明：提供套包包装相关的信息，特别应当仔细说明与灭菌方法相适应的最初包装的信息与资料。

3.申报产品上市历史

上市和销售情况、研发情况、不良事件情况（如适用）。

参考的同类产品或前代产品的情况（如有）

应详细说明同类或前代产品国内外研究及临床使用情况。描述本次申报套包与已上市套包（包括本企业已上市同类产品或其他企业已上市同类产品）的相同点和不同点，比较的项目宜包括产品设计、适用范围、工作原理、结构组成、原材料、灭菌方式、性能指标、有效期等内容，建议以列表方式列出。对于同类产品，应当说明选择其作为研发参考的原因。

4.适用范围

（1）适用范围；

（2）预期使用环境，临床推荐最长使用时间；推荐最高和最低血液流量、气体流量等；

（3）适用人群：建议注明不同流量型号推荐的适用体重患者。如还有对适用患者有特殊要求，应注明；

（4）禁忌证（如适用）。 

5.原材料控制

套包组件的原材料不得人为添加已列入相关法规及指令禁止的、或未经毒理学评估的物质（如荧光增白剂、增塑剂、着色剂等），常规使用过程中不得对人体产生有害影响。

提交套包所有组件使用的全部组成材料的化学名称、商品名/材料代号、组成比例、供应商名称、符合的标准等基本信息。应明确每种原材料，包括增塑剂、特殊原材料的化学添加物、粘合剂等。建议提供原材料生物学性能符合GB/T 16886.1《医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验》（注：本指导原则中标准适用于最新有效版本，下同）等文件要求的评价报告。对于首次用于套包的新材料，应提供其适用人体预期使用部位的相关研究资料。

原材料（含外购组件）应具有稳定的供货渠道，提供原材料（含外购组件）生产厂家的资质证明及外购协议。对于生产企业自己研制生产的原材料，应提供详细的配方研制报告，以及符合的相应标准。原材料常见标准如《GB 15593输血(液)器具用软聚氯乙烯塑料》、《YY/T 1628医用输液、输血器具用聚氯乙烯粒料》、《YY/T 0242医用输液、输血、注射器具用聚丙烯专用料》、《YY/T 0114医用输液、输血、注射器具用聚乙烯专用料》、《YY/T 0806医用输液、输血、注射及其他医疗器械用聚碳酸酯专用料》等。如果生产企业使用的是外购材料，则应要求提交该原材料标准和检测文件，如符合上述原材料标准的检测报告。同时提供生产企业原材料验收标准和报告。

（二）研究资料

从技术层面论述申报产品设计验证、工艺验证，以及技术特征、生产工艺、灭菌工艺研究、有效期和包装研究等内容。所有研究建议选择典型性型号进行，部分项目研究可选择适当的对照品作为比较，验证方法和结果分析应具有科学性，研究资料应包含套包各组件适宜的性能。确定研究条件时，建议尽量选择临床最严格使用环境。对产品性能考验最严格的参数，考虑在不同使用情况（如最高和最低血液流量等）下分别进行研究。所选择的液体介质应有科学性，并考虑目标物质、临床使用时实际接触液体如人体血液的生理特性等性质来确定。

至少应包含但不限于以下内容：

1.产品性能研究

（1）设计特征

提供氧合器中空纤维膜的物理、化学等性能表征文件。常见项目包括壁厚、内外径、拉伸强度、膜内外承受压力、断裂伸长率、气体（如氮气）流量、溶剂/稀释剂/非溶剂添加剂残留等，以及膜结构和膜参数的特性项目（如膜切面结构等），宜包括使用性能的研究文件。建议提供中空纤维膜符合GB/T 16886.1系列标准要求的生物学评价文件。

应列明套包各部件的名称、材料、结构和功能，提供图样（单个部件与总装图），内容应足够详尽。提交各部件功能与实现功能的工作原理、途径与技术指标的制定与验证的研究文件。研究方法可参考《YY 0604 心肺转流系统 血气交换器（氧合器）》、《YY 1048心肺转流系统 体外循环管道》、《YY/T 1492 心肺转流系统 表面涂层产品通用要求》、《YY/T 0730 心血管外科植入物和人工器官 心肺旁路和体外膜肺氧合（ECMO）使用的一次性使用管道套包的要求》、《中华人民共和国药典》等适用的行业标准、国家标准中条款。带有涂层的产品，建议先完成涂层特性的验证，再开始产品相关性能的研究。如产品具有特殊结构、组件、功能等，应提供相应结构特征、参数和性能分析，以及针对性设计和验证的内容。

套包若在不同年龄段人群均有使用，设计特征应包括对不同体重适用人群生理特点的分析、针对性设计和验证的内容，以及针对性设计输出文件。列出产品部件所使用全部材料（包括增塑剂、粘合剂等添加剂）名称，一般包括：每个材料的通用名称与准确的化学名称、选用材料商品名及牌号、使用时材料及添加剂组成比例。有机高分子材料还应列出其结构式、平均分子量（如适用），金属材料应列出其全部金属元素名称、比例及其牌号。

（2）涂层特性研究（如有）

产品带有涂层时，应说明涂层作用原理，提供涂层成分、性能特性等研究和支持性文件。常见项目包括有效性、覆盖度、稳定性，以及对被涂敷材料/部件结构、性能的影响等研究。

根据涂层宣称的性能，建议提供其对器械表面进行修饰后，对比无涂层或/和不同材质涂层等产品性能的研究文件。以宣称改善套包血液相容性的肝素涂层举例，研究项目可选择：抑制血液成分（蛋白质和细胞）的沉积、减少血小板活化和吸附、避免过度激活凝血过程、减弱炎症反应指标如补体系统激活、稳定血液成分 (血小板计数、白细胞、红细胞等)、限制血浆游离血红蛋白上升、其他适宜反映血液相容性的指标等。

建议采用适宜方法对涂层进行定性、定量研究，观察或验证涂层的覆盖度，例如：对含有肝素涂层的覆盖度，可选择通过阳离子染料（如甲苯胺蓝）处理后进行验证。涂层稳定性研究时，可选择适当液体介质（如血液替代溶液），模拟临床使用最大额定条件下（流量、温度、压力、持续推荐最长使用时间等），观察涂层脱落或覆盖度完整性等稳定性能。

建议说明涂层使用时副作用、禁忌证和关联其他物质使用时的相互作用。

（3）套包物理性能：

①提供套包各组件的物理性能研究文件，常见项目：外观、尺寸、容量、无渗漏、连接强度、微粒污染、耐温性能、接头、预充量、流量、涂层性能（覆盖度、稳定性等）（如适用）、空气过滤器滤除率（如适用）、泵管（如适用）等。如包含特殊组件、结构，应规定该组件、结构的尺寸、性能要求。

（4）套包使用性能常见项目：氧气和二氧化碳转换率、血细胞破坏（血浆游离血红蛋白、血小板计数、白细胞等）、热交换系数（如适用）、泵头性能（如磁场强度、水力性能、轴承寿命）（如适用）。氧气和二氧化碳转换率宜观察最高血液流量、不同气血比例下的数值。如产品有特殊功能，应有专门的规定和研究文件。

（5）套包化学性能常见项目：还原物质、重金属、酸碱度、蒸发残渣、紫外吸光度、色泽、环氧乙烷残留量（如适用）等。

（6）套包其他性能常见项目：无菌、细菌内毒素、热原、产品稳定性、有效期。

（7）观察时间点的设置：套包的使用会持续一定的时间。因此，对以下性能项目的观察时间应不短于产品推荐最长使用时间。

涉及项目至少包括：无渗漏、连接强度、耐温性能、流量、使用性能、涂层性能、血液侧压力降、气体侧压力降（如适用）等。研究的检测时间点建议至少为产品使用0-6小时、推荐使用最长时间点的最后6小时（该时间点宜在完成推荐最长使用时间后开展检测），可适当设置中间观察时间点。除血液项目在观察时间点采用血液进行循环外，其他时间和非血液观察项目，可使用适当液体介质（如血液替代溶液）进行循环。

上述项目在各检测时间点宜保持稳定。建议全程观察渗漏及液体流量的稳定性，在产品各连接处均不应发现渗漏或故障。

2.安全性研究

套包可能会包含增塑剂、特殊原材料的化学添加物、粘合剂、单体、金属等物质，会在临床使用过程中迁移进入人体，这些物质具有潜在毒性或应限量使用。为保证产品使用的安全性，至少应开展模拟实际使用情况下，毒性物质迁移量检测和安全性分析。

建议选择临床使用风险最高，适当考虑单位器械与液体接触组件面积最大的型号作为典型型号，采用适宜浸提溶液（如血液替代溶剂），模拟临床最严格使用条件（推荐使用最大、最小血液流量下，37℃，循环推荐最长使用时间等），在最初24小时，以24小时及其倍数时间为间隔，适当设置若干中间观察点，直至最终时间点时，分别对浸提溶液进行上述物质的风险评估。提供人体血液接触这些物质的毒性分析、安全限值和来源文件，并针对不同人群生理特点分别进行安全性评价。

3.生物相容性评价研究

套包与循环血液的累计接触时间通常大于24小时，建议参考GB/T 16886.1系列标准要求，对包含全部原材料的典型性型号开展生物学评价，所有与循环血液接触的组件均需评价。

4.生物安全性研究

如套包含有动物源性材料或生物活性物质等成分，如产品涂层中带有动物源性材料成分。建议参考《动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2017年第224号）等文件的要求，提供相关材料的生物安全性研究资料等文件。具体包括说明组织、细胞和材料的获取、加工、保存、测试和处理过程；阐述来源并描述生产过程中对病毒、其他病原体及免疫原性物质去除或灭活方法的验证试验；工艺验证的简要总结等。涉及同种异体来源物质的，至少还应参考《同种异体植入性医疗器械病毒灭活工艺验证技术审查指导原则》（食药监办械函[2011]116号）等文件的要求，提供相关病毒灭活工艺验证等资料。

5. 灭菌工艺、有效期和包装研究

明确产品灭菌方法的选择理由，明确灭菌工艺和无菌保证水平，并提供灭菌确认报告。灭菌过程还应开展以下方面的确认：产品与灭菌方法的适应性、包装与灭菌工艺适应性、灭菌有效期验证资料、毒性物质残留量研究资料。

有效期验证项目包括产品技术要求条款（含涂层相关性能等）和包装完整性，可采用加速老化或实时老化的研究。实时老化研究应从产品定型后即开始进行。加速老化研究的具体要求可参考YY/T 0681.1《无菌医疗器械包装试验方法 第1部分：加速老化试验指南》等标准。如产品含有不耐高温的成分（如生物活性物质等），建议不采用加速老化方式，仅通过实时老化验证来确认有效期。

提交包装验证报告，常见项目如：包装材料的物理化学、毒理学特性；包装材料与产品的适应性；包装材料与成型和密封过程的适应性；包装材料所能提供的物理、化学和微生物屏障保护；包装材料与使用者使用时的要求（如无菌开启）的适应性；包装材料与标签系统的适应性；包装材料与贮存运输过程的适应性等。

6.临床前动物试验

该部分要求请参考对应指导原则文件。

（三）生产制造信息

应包含产品设计过程和生产工艺过程资料，特别是上述套包的性能指标、指标的选择依据与验证资料。可采用流程图的形式概述设计过程和生产过程。

详细说明产品生产工艺过程及其确定的依据（包括涂层生产、涂布和检测等，如适用）、质量控制标准及其可靠性论证；确认关键工艺点并阐明其对产品物理性能、化学性能、生物性能的影响。确认生产工艺的稳定性。含有涂层的产品，建议选择适宜时间点检测涂层相关指标，如生物负载、涂层定性、定量等。对生产加工过程使用的涂层（如适用）、所有助剂、粘合剂等添加剂均应说明使用剂量、对残留量的控制措施和接受标准，以及检验报告和安全性评价报告。

有多个研制、生产场地，应当概述每个研制、生产场地的实际情况。

（四）临床评价文件

套包目前不属于《免于进行临床试验医疗器械目录》收录产品，应按照《医疗器械临床评价技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号）规定格式和内容，提供相应临床评价文件。

（五）产品风险分析资料

应包含风险分析、风险评价、风险控制措施的实施和验证结果、剩余风险可接受性评定等文件。

可参考YY/T 0316《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》制订文件。生产企业要成立风险管理小组，主要负责人担任组长。风险管理活动要贯穿产品设计、试生产、量产、上市后使用及产品处理的整个生命周期。要体现生产企业风险管理活动计划的完整性，尤其是上市管理的风险分析与评价过程。对于上市前风险管理中尚未认知的风险，应在上市后开展信息收集，一旦发现异常及时进行风险评价，采取控制措施，更新风险管理文件。

剩余风险分析时，要注意风险控制措施新引入风险能转化为可接受风险，方能认为风险受控。套包必须进行风险与收益分析，收益大于风险时方可接受。同时提供套包产品上市前风险管理报告，此报告旨在说明并承诺：

－风险管理计划已被正确地实施；

－综合剩余风险是可接受的；

－已建立产品上市后的追溯与临床应用信息收集制度。

应随风险管理报告一并附上包括风险分析、风险评价、风险控制概述管理资料。至少应包括：

1.产品安全特征清单；

2.产品可预见危险（源）及危险（源）分析清单（说明危险（源）、可预见事件序列、危险情况和可能发生的伤害之间的关系）；

3.风险评价、风险控制措施以及剩余风险评价汇总表。

对于风险分析和管理概述，应包括一份风险总结，以及如何将风险控制在可接受程度的内容等。

（六）产品技术要求

应当按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第9号）的规定编制产品技术要求，技术指标应当不低于国家标准、行业标准要求，引用标准应当为现行有效版本。常见的参考标准及指导原则如：《YY 0604 心肺转流系统 血气交换器（氧合器）》、《YY 1048心肺转流系统 体外循环管道》、《YY/T 1492 心肺转流系统 表面涂层产品通用要求》、《YY/T 0730心血管外科植入物和人工器官 心肺旁路和体外膜肺氧合（ECMO）使用的一次性使用管道套包的要求》、《YY/T 1739 心肺转流系统 离心泵泵头》、《中华人民共和国药典》、《一次性使用膜式氧合器注册技术审查指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2016年第6号）、《心肺转流系统 体外循环管道注册申报技术审查指导原则》（国家药品监督管理局通告2019年第78号）等。对企业宣称的所有技术参数和功能，建议在产品技术要求中予以规定。所有产品的组件、材料对应关系应明确，不用“系列”“等”含糊用词。

1.产品型号/规格及其划分说明

提供产品规格型号、结构组成示意图，列明各组件名称及制造材料（与人体、进入人体液体接触的组件，应注明其原材料符合的国家标准/行业标准或牌号）、灭菌方法、有效期、包装材料等要求。如产品带有涂层，建议提供涂层成分、比例或含量。规定套包原材料不得人为添加已列入相关法规及文件禁止的或未经毒理学评估的物质。

应明确各型号规格产品之间区别，建议明确描述各型号产品适用人群、临床推荐最长使用时间、推荐最高和最低血液流量、气体流量、膜面积、预充量、血液侧和气体侧最大压力（如适用）等参数。

2.性能指标

套包中各组件应有适宜的性能指标规定，建议根据产品特性参考上述标准、指导原则中适用条款，常见套包性能指标包括：

（1）物理特性常见项目：外观、尺寸、容量、无渗漏、连接强度、微粒污染、耐温性能、接头、预充量、流量、涂层性能（覆盖度、稳定性等）（如适用）、空气过滤器滤除率（如适用）等。如包含特殊组件、结构，应规定该组件、结构的尺寸、性能要求。

（2）使用性能常见项目：氧气和二氧化碳转换率、血细胞破坏（游离血红蛋白、血小板、白细胞等）、热交换系数（如适用）、离心泵头性能（如磁场强度、水力性能、轴承寿命）（如适用）。

（3）化学性能常见项目：还原物质、重金属、酸碱度、蒸发残渣、紫外吸光度、色泽、环氧乙烷残留量（如适用）等。

（4）其他性能常见项目：无菌、细菌内毒素、产品稳定性、有效期等。稳定性建议使用模拟血液的液体，37℃下连续循环推荐最长使用时间后，应符合上述无渗漏、连接强度、耐温性能、使用性能等要求。

3.检验方法

有关行业标准、国家标准规定各个性能技术指标的检测方法，建议作为各条款对应的检测方法。

4.术语（如适用）

三、注册单元划分原则和检测要求

注册单元划分依据《医疗器械注册单元划分指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2017年第187号）等文件进行，包括但不限于主要部件原材料不同、技术原理不同、主要性能指标不同等，建议区分不同注册单元，提供各自完整的注册申报资料。

典型性产品选择包含全部原材料和组件、结构最复杂、风险最高、使用性能可以覆盖本注册单元其他型号的产品，进行符合法规要求的全项目检测。所有组件均应进行检测，特别是具有特殊结构、性能的组件。完成典型性产品检测后，同一注册单元其他型号可进行差异性检测。

四、产品说明书和最小销售单元的标签样稿

套包产品说明书、标签和包装标识应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）、YY 0604、YY 1048、YY/T 1739等适用文件的要求。说明书注明适用范围，描述各型号产品适用人群、临床推荐最长使用时间、推荐最高和最低血液流量、气体流量、膜面积、预充量、血液侧和气体侧最大压力（如适用）等参数。所有信息应与临床评价文件结论和国家出台的规范性文件一致。

五、参考文献

1.《医疗器械监督管理条例》（中华人民共和国国务院令第739号）[Z].2021.

2.《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号）[Z].2014.

3.《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）[Z].2014

4.《关于发布医疗器械临床评价技术指导原则的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号）[Z].2015

5.《关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第9号）[Z].2014

6.《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2014年第43号）[Z].2014

7.《医疗器械通用名称命名规则》（国家食品药品监督管理总局令第19号）[Z].2016

8. 《关于发布骨科手术器械通用名称指导原则等5项指导原则的通告》（国家食品药品监督管理局通告2020第79号）[Z].2020

9.《总局关于发布医疗器械分类目录的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2017年第104号）[Z].2017

10. GB/T 16886.1-2016《医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验》[S].

11.《YY 0604-2016 心肺转流系统 血气交换器（氧合器）》[S].

12.《YY 1048-2016心肺转流系统 体外循环管道》[S].

13.《YY/T 1492-2016 心肺转流系统 表面涂层产品通用要求》[S].

14.《YY/T 0730-2009 心血管外科植入物和人工器官 心肺旁路和体外膜肺氧合（ECMO）使用的一次性使用管道套包的要求》[S].

15. GB 15593-1995 《输血(液)器具用软聚氯乙烯塑料》[S].

16. YY/T 1628-2019《医用输液、输血器具用聚氯乙烯粒料》[S].

17.YY/T 0242-2007《医用输液、输血、注射器具用聚丙烯专用料》[S].

18. YY/T 0114-2008《医用输液、输血、注射器具用聚乙烯专用料》[S].

19.YY/T 0806-2010《医用输液、输血、注射及其他医疗器械用聚碳酸酯专用料》[S].

20.《动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2017年第224号）[Z].2017

21.《同种异体植入性医疗器械病毒灭活工艺验证技术审查指导原则》（食药监办械函[2011]116号）[Z].2011

22.YY/T 0681.1-2009《无菌医疗器械包装试验方法第1部分：加速老化试验指南》[S].

23.YY/T 0316-2016《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》[S].

24.《医疗器械临床评价技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号）[Z].2015

25.《一次性使用膜式氧合器注册技术审查指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2016年第6号）[Z].2016

26.《心肺转流系统 体外循环管道注册申报技术审查指导原则》（国家药品监督管理局通告2019年第78号）[Z].2019

27.《医疗器械注册单元划分指导原则的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2017年第187号）[Z].2017

28. YY/T 1739-2020《心肺转流系统 离心泵泵头》[S].

六、起草单位

本指导原则由国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心编写并负责解释。