医疗器械注册是生物相容性试验几个问题
医疗器械注册申报时需要提交生物学评价报告，关于试验部分怎么做呢？鲁械咨询代办医疗器械注册和医疗器械生产许可建议大家看看生物相容性部分检验项目要求及试验方法的示例，供相关人员参考。
生物相容性试验要求
常用试验项目：
1．细胞毒性：
细胞相对增殖率应不小于70%。（采用GB/T16886.5-2017中MTT法时）
细胞毒性应不大于X级。（琼脂扩散法等的要求，企业根据自身产品性质和风险确定其级别的要求）
2．皮内反应：试验样品与溶剂对照综合平均记分之差应不大于1.0。
3．迟发型超敏反应：应无迟发型超敏反应。
其它试验项目
刺激试验分类：
4．原发性皮肤刺激：原发性皮肤刺激指数应不大于0.4。
5．阴道刺激：刺激指数应不大于4（极轻）/8（轻度）。（企业根据自身产品性质和风险进行要求）
6．口腔黏膜刺激：刺激指数应不大于4（极轻）/8（轻度）。（企业根据自身产品性质和风险进行要求）
7.眼刺激：试验样品不引起眼刺激反应。
全身毒性试验分类：
8. 急性全身毒性：应无急性全身毒性反应。
9. 亚急性全身毒性：应无亚急性全身毒性反应。
10. 亚慢性全身毒性：应无亚慢性全身毒性反应。
11. 热原：试验样品应无热原反应。
遗传毒性试验：
12. 鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验（Ames试验）：诱变应为阴性。
13. 小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验：诱变应为阴性。
14. 染色体畸变试验：诱变应为阴性。
15. 植入试验：与对照样品相比，应不引起组织学反应或仅引起轻微组织学反应。（注：植入试验应明确植入部位和周期，如：12周肌肉植入试验）
生物相容性试验方法：
原则：主要明确浸提介质、浸提比例、浸提温度、浸提时间和所用方法
1.细胞毒性：以细胞完全培养基为浸提介质，按照0.2g/mL的比例，（37±1）℃条件下浸提24 h，根据GB/T 16886.5-2017中规定的浸提液法进行试验，结果应符合X.X的要求。
注：浸提比例请企业根据样品特点按照GB/T 16886.12中相应条件进行选择；同时根据所选择的细胞毒性不同试验方法（如浸提液法MTT、琼脂扩散法、直接接触法等）在方法中进行说明。
2.皮内反应：分别以生理盐水和植物油为浸提介质，按照0.2g/mL的比例，（37±1）℃条件下浸提（72±2）h，根据GB/T 16886.10-2017中规定的皮内反应方法进行试验，结果应符合X.X的要求。
注：如果选择原发性皮肤刺激、阴道刺激、口腔黏膜刺激、眼刺激，请在标准相应位置对皮内反应方法进行替换；同时与工程师联系确定所用浸提介质种类，或者是否直接以被检样品为受试物。
3.迟发型超敏反应：分别以生理盐水和植物油为浸提介质，按照0.2g/mL的比例，（37±1）℃条件下浸提（72±2）h，根据GB/T 16886.10-2017中规定的最大剂量法进行试验，结果应符合X.X的要求。
注：企业根据被检样品的性质，选择最大剂量法或者贴敷法。
4.急性全身毒性：以生理盐水和植物油为浸提介质，按照0.2g/mL的比例，（37±1）℃条件下浸提（72±2）h，根据GB/T 16886.11-2011中规定的尾静脉和腹腔注射方法进行试验，结果应符合X.X的要求。
注：企业根据产品的应用途径选择相应的给药途径，如经口途径，并在相应位置进行替换。
5.亚急性全身毒性：以生理盐水为浸提介质，按照0.2g/mL的比例，（37±1）℃条件下浸提（72±2）h，根据GB/T 16886.11-2011中规定的尾静脉连续注射14天方法（或28天经口灌胃途径）进行试验，结果应符合X.X的要求。
6.亚慢性全身毒性：以生理盐水为浸提介质，按照0.2g/mL的比例，（37±1）℃条件下浸提（72±2）h，根据GB/T 16886.11-2011中规定的尾静脉连续注射28天方法（或90天经口灌胃途径）进行试验，结果应符合X.X的要求。
注：根据产品特点及应用方式选择给药途径（经静脉或经口）
7.热原：以生理盐水为浸提介质，按照0.2g/mL的比例，（37±1）℃条件下浸提（72±2）h，根据中国药典规定的方法进行试验，结果应符合X.X的要求。
8. 鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验（Ames试验）：分别以生理盐水和DMSO为浸提介质，按照0.2g/mL的比例，（37±1）℃条件下浸提72 h，根据GB/T 16886.3-2008中规定的方法进行试验，结果应符合X.X的要求。
9.小鼠淋巴瘤基因突变试验：分别以生理盐水和DMSO为浸提介质，按照0.2g/mL的比例，（37±1）℃条件下浸提72 h，根据GB/T 16886.3-2008中规定的方法进行试验，结果应符合X.X的要求。
10. 染色体畸变试验：分别以生理盐水和DMSO为浸提介质，按照0.2g/mL的比例，（37±1）℃条件下浸提72 h，根据GB/T 16886.3-2008中规定的方法进行试验，结果应符合X.X的要求。
11.植入试验：将样品制备成适宜大小的受试物，以皮下/或肌肉/或骨方式植入实验动物相应部位，植入周期为X周，根据GB/T 16886.6-2015中规定的相应方法进行试验，结果应符合X.X的要求。
送样要求
检测项目 | 检测方法 | 样品数量 | 制样要求 | 备注 |
细胞毒性试验 | 浸提液法 | 1.样品厚度<0.5mm时，30cm2； 2.0.5mm<样品厚度<1.0mm时，15cm2； 3. 样品厚度>1.0mm时，15 cm2； 3. 不规则固体器械，1 g； 4.不规则多孔器械，0.5g | 1.如果终产品临床应用为无菌状态，则厂家提供与临床应用相同灭菌工艺的终产品； 2．对因无法提供终产品的，可以提供与终产品来源及加工工艺完全一致的材料，灭菌方式应与终产品一致。 | |
琼脂扩散法 | 1.固体材料样品提供4个与制样要求中大小相同的样品； 2.无法按要求制样的，提供的样品数量与浸提液法相同。 | 1.固体材料可制备为直径5mm，厚度2mm的原片，重量不大于3.5g； 2.固化类材料可制备为直径5mm，厚度5mm的圆柱状，重量不大于3.5g。 | ||
滤膜扩散法 | 同琼脂扩散法 | 同琼脂扩散法 | ||
致敏试验 | 最大剂量法 | 1.样品厚度<0.5mm时，120cm2； 2.0.5mm<样品厚度<1.0mm时，60cm2; 3.样品厚度>1.0mm时，60cm2; 4. 不规则固体器械，4g； 5.不规则多孔器械，2g。 | 无特殊要求 | 单一浸提液用量 |
封闭贴敷法 | 1.样品厚度<0.5mm时，300cm2； 2.0.5mm<样品厚度<1.0mm时，150cm2； 3.样品厚度>1.0mm时，150cm2； 4. 不规则固体器械，10g； 5.不规则多孔器械，5g。 | |||
刺激试验 | 皮内反应试验 | 1.样品厚度<0.5mm时，36cm2； 2.0.5mm<样品厚度<1.0mm时，18cm2； 3.样品厚度>1.0mm时，18cm2； 4. 不规则固体器械，1.2g； 5.不规则多孔器械，0.6g。 | 无特殊要求 | 单次刺激试验用量 |
皮肤刺激试验 | 1.样品厚度<0.5mm时，30cm2； 2.0.5mm<样品厚度<1.0mm时，15cm2； 3.样品厚度>1.0mm时，15cm2； 4. 不规则固体器械，1g； 5.不规则多孔器械，0.5g。 | |||
口腔粘膜刺激试验 | 1.样品厚度<0.5mm时，60cm2； 2.0.5mm<样品厚度<1.0mm时，30cm2； 3.样品厚度>1.0mm时，30cm2； 4. 不规则固体器械，2 g； 5.不规则多孔器械，1 g； 6.制样材料，提供4个。 | 若提供固体制样材料，要求直径不大于5mm，边缘光滑 | 单次刺激试验单一浸提用量 | |
遗传毒性试验 | Ames试验 | 1.样品厚度<0.5mm时，30cm2； 2.0.5mm<样品厚度<1.0mm时，15cm2； 3.样品厚度>1.0mm时，15cm2； 4. 不规则固体器械，1 g； 5.不规则多孔器械，0.5 g | 无特殊要求 | 单一浸提液用量 |
染色体畸变试验 | 1.样品厚度<0.5mm时，240 cm2； 2.0.5mm<样品厚度<1.0mm时，120 cm2； 3.样品厚度>1.0mm时，120cm2； 4. 不规则固体器械，8 g； 5.不规则多孔器械，4 g | 无特殊要求 | 单一浸提液用量 | |
微核试验 | 同染色体畸变试验 | 无特殊要求 | 单一浸提液用量 | |
TK试验 | 1.样品厚度<0.5mm时，60 cm2； 2.0.5mm<样品厚度<1.0mm时，30 cm2； 3.样品厚度>1.0mm时，30 cm2； 4. 不规则固体器械，2 g； 5.不规则多孔器械，1 g | 无特殊要求 | 单一浸提液用量 | |
植入试验 | 皮下植入 | 1.植入期为4周：建议至少12个样品； 2.植入期为12周：建议至少24个样品； 3.植入期为26周：建议至少36个样品； 4.植入周期为52周，建议至少48个样品。 | 1.片状材料制成直径10～12mm、厚度0.3～1mm的试验样品； 2.块状材料制成直径1.5mm、长5mm两端为球面的试验样品； 3.带槽的样品制成直径4mm、长7mm。 4.非固体材料（包括粉末）装入直径聚乙烯、聚丙烯或四氟乙烯直径1.5mm、长5mm的管内。 | 提供终产品；植入方式、周期的选择应根据产品性质确定。 |
肌肉植入 | 1.植入期为4周：建议至少12个样品； 2.植入期为12周：建议至少24个样品； 3.植入期为26周：建议至少36个样品； 4.植入周期为52周，建议至少48个样品。 | 材料制备成宽1～3mm、长大约10mm的植入物，圆形边缘，两端为光滑球面。 | ||
骨植入 | 1.植入期为4周：建议至少12个样品； 2.植入期为12周：建议至少24个样品； 3.植入期为26周：建议至少36个样品； 4.植入周期为52周，建议至少48个样品。 | 1.固体材料材料可制备成直径2mm，长6mm的柱状植入物；或2～4.5mm矫形外科骨内螺纹式植入物。 2.根据材料性质及研究目的，也可制备成其它形状，如棒状等。 | ||
全身毒性试验 | 急性全身毒性试验 | 1.样品厚度<0.5mm时，60 cm2； 2.0.5mm<样品厚度<1.0mm时，30 cm2； 3.样品厚度>1.0mm时，30 cm2； 4. 不规则固体器械，2 g； 5.不规则多孔器械，1 g | 无菌样品 | 尾静脉途径及腹腔途径单一浸提液用量 |
亚急性全身毒性试验 | 一．大鼠经口途径28天： 1.样品厚度<0.5mm时，15000 cm2； 2.0.5mm<样品厚度<1.0mm时，7500 cm2； 3.样品厚度>1.0mm时，7500 cm2； 4. 不规则固体器械，500 g； 5.不规则多孔器械，250 g | 静脉及腹腔途径必须提供无菌样品。 | ||
二．大鼠静脉途径7天（14天时，样品量增加70%）： 1.样品厚度<0.5mm时，4800 cm2； 2.0.5mm<样品厚度<1.0mm时，2400 cm2； 3.样品厚度>1.0mm时，2400 cm2； 4. 不规则固体器械，160 g； 5.不规则多孔器械，80 g | ||||
亚慢性全身毒性试验 | 一．大鼠经口或腹腔途径90天： 1.样品厚度<0.5mm时，40000 cm2； 2.0.5mm<样品厚度<1.0mm时，20000 cm2； 3.样品厚度>1.0mm时，20000 cm2； 4. 不规则固体器械，1500 g； 5.不规则多孔器械，750 g | 静脉及腹腔途径必须提供无菌样品。 | ||
二．大鼠静脉途径14天或28天： 1.样品厚度<0.5mm时，15000cm2； 2.0.5mm<样品厚度<1.0mm时，7500cm2； 3.样品厚度>1.0mm时，7500cm2； 4. 不规则固体器械，500g； 5.不规则多孔器械，250g | ||||
热原试验 | 兔法 | 1.样品厚度<0.5mm时，540 cm2； 2.0.5mm<样品厚度<1.0mm时，270 cm2； 3.样品厚度>1.0mm时，270 cm2； 4. 不规则固体器械，18 g； 5.不规则多孔器械，9 g； | 必须提供无菌无热原包装的成品 |
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