听小骨假体产品注册审查指导原则（征求意见稿）

听小骨假体产品注册审查指导原则（征求意见稿）

本指导原则旨在为医疗器械注册申请人（以下简称“申请人”）进行听小骨假体的注册申报提供技术指导，同时也为医疗器械监督管理部门对注册申报资料的审评提供技术参考。

本指导原则系对听小骨假体注册申报资料的一般要求，医疗器械申请人需依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化，并依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用。

本指导原则是对医疗器械申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。需在遵循相关法规和强制性标准的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。

一、适用范围

本指导原则涵盖的听小骨假体用于整体或者部分听骨链重建，听小骨假体的制造材料通常为纯钛、钛合金、不锈钢、铂金属、羟基磷灰石、聚四氟乙烯等。根据《医疗器械分类目录》，分类编码为13-08-01，管理类别为Ⅲ类。采用增材制造或组织工程技术制造的听小骨假体不属于本指导原则的范围，但医疗器械申请人可参考本指导原则中适用的内容。

二、技术审查要点

（一）监管信息

1.产品名称的要求

产品的命名需采用《医疗器械分类目录》或国家标准、行业标准中的通用名称，或以产品结构及组成、临床预期用途、适用部位为依据命名，需符合《医疗器械通用名称命名规则》、《无源植入器械通用名称命名指导原则》等相关法规的要求。

2.分类编码

根据《医疗器械分类目录》，分类编码为13-08-01，管理类别为Ⅲ类。

3.注册单元划分的原则和实例

产品注册单元的划分需符合《医疗器械注册单元划分指导原则》的要求。主要组成材料不同的产品原则上需划分为不同的注册单元。作为单一整体组配或组合使用的组件，即使各组件制造材料不同可以按同一注册单元申报。材质相同的部分替代型和完全替代型听小骨假体可作为同一注册单元申报。

4.产品型号规格

提供产品各型号规格的划分原则。对于存在多种型号、规格的产品，需明确各型号、规格的区别。需采用对比表及带有说明性文字的图片、图表，对各种型号、规格的结构组成、功能、产品特征、性能指标等方面加以描述。

5.产品的结构和组成

听小骨假体的结构和组成包括但不限于所含组件、选用材料及符合标准（如适用）、材料牌号信息、表面处理方式（如适用）、交付状态及灭菌包装产品有效期信息。

（二）综述资料

1.器械及操作原理描述

（1）提供产品各型号的几何结构外形图，充分描述产品结构信息。

（2）产品各组件的材料牌号及其符合的国家标准、行业标准、国际标准（如适用），材料牌号的描述需与其符合的标准一致。进口产品的材料牌号及符合标准不应超过原产国上市证明文件/说明书批准的范围。

（3）提供听小骨假体的关键尺寸信息，如长度、厚度、直径等体现产品设计特征的尺寸及公差。

（4）明确各型号产品的划分依据及分型，听小骨假体通常分为：可调节长度全部置换型、可调节长度部分置换型、固定长度全部置换型、固定长度部分置换型。

（5）提供产品工作原理/作用机理。

（6）提供产品结构及关键尺寸的设计依据。

2.产品的适用范围、适用人群、禁忌证

产品的适用范围、适用人群、禁忌证需与申报产品的性能、功能相符，并需与临床评价资料结论一致。

（1）适用范围：申请人需根据申报产品的设计特征，明确产品的适用范围，并说明预期与其组合使用的器械。该类产品一般用于慢性中耳疾病、耳硬化症、先天性镫骨固定等原因造成的传导性耳聋的听力恢复；对先前耳科手术造成的严重和持续性传导性听力损失进行二次手术干预；中耳听骨链损伤后的外科修复等情形。宜明确目标患者人群信息、患者选择标准信息以及明确使用过程中需要考虑的因素。例如由于先天性畸形、创伤或中耳疾病引起中耳听小骨破裂、损伤或脱落而导致传导性听力丧失的患者。

（2）禁忌证：申请人需通过风险/受益评估，针对某些疾病、情况或特定的人群，认为不推荐使用该产品，应当明确说明。通常本产品禁忌证包含可能导致植入物移位的中耳感染、可通过非侵入性方法恢复的传导性耳聋等。

3.包装说明

提供产品的包装信息，需包括包装形式、包装材料、包装工艺。对于灭菌包装交付产品，需说明其无菌屏障系统的信息。

（三）非临床研究资料

1.产品风险分析资料

医疗器械申请人需对产品全生命周期实施风险管理，提交风险管理资料（参照YY/T 0316《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》），充分识别听小骨假体的设计、原材料、生产加工、包装、灭菌、运输、贮存、使用等生命周期内各个环节的安全特征,从能量危险(源)（若涉及）、生物学危险(源)、环境危险(源)、有关使用的危险(源)、因功能失效、老化及存储不当引起的危险(源)等方面，对产品进行全面的风险分析，并详述所采取的风险控制措施。审查要点包括：

（1）在产品研发阶段，已对其有关可能存在的危害及产生的风险进行估计和评价，并有针对性地实施了降低风险的技术和管理方面的措施。

（2）是否正确识别可能影响医疗器械安全的定性和定量特征并形成文件（可参考YY/T 0316-2016附录C）。

（3）危险（源）分析是否全面，注册申请人应编写在正常使用和非正常使用两种条件下，与产品有关的已知的和可预见的危险（源）文件（可参考YY/T 0316-2016附录E）。

（4）风险可接收准则，降低风险的措施及采取措施后风险的可接收程度，是否有新的风险产生。

根据YY/T 0316-2016附录E，列举了听小骨假体相关产品可能涉及的危险（源），医疗器械申请人还需根据自身产品特点及同类产品临床上的不良事件确定其他危险（源）。针对产品的各项风险，注册申请人需采取控制措施，确保风险降低到可接受的程度。

2.物理和机械性能研究

根据产品特性及临床预期风险，开展物理和机械性能验证，选择适用的项目进行验证，包括但不限于如下研究项目：

假体部件的拉伸断裂试验；

假体部件的抗弯性能，需考虑听小骨假体植入后与鼓膜的成角；

假体的连接可靠性和固定稳定性研究；

可调节产品需对其调节机制及固定可靠性进行研究；

对于与境内已上市产品在材料、结构设计、表面处理等方面存在实质性差异的听小骨假体，需进行传音特性的研究。

产品物理和机械性能验证报告需至少包括验证目的、验证样品的规格型号及选择依据、验证样本数量及其确定依据、验证项目及其接受标准、试验方法的合理性及其确定依据、验证结果及数据分析、偏差分析（如有）及验证结论。

3.化学/材料表征

提供产品各组成部分的材料牌号及符合的国家标准、行业标准、国际标准，提供材料成分测试结果或其他支持性资料。明示产品表面处理情况。根据产品的材料组成及设计特点制定适用的化学性能要求：如化学组成、杂质元素含量、重金属含量等。

4.生物学特性

对于与患者直接或间接接触的器械，需根据GB/T 16886.1标准进行生物学评价，评价项目至少包括细胞毒性、皮内刺激、迟发型超敏反应、急性全身毒性、亚慢性全身毒性、遗传毒性、植入等。对于高分子材料制成的听小骨假体，在进行生物学评价时需考虑产品可沥滤物、残留单体等所导致的相应生物学风险，必要时根据GB/T 16886系列标准进行生物学试验。经表面处理的假体还需考虑表面处理工艺对生物相容性的影响，并开展相关评价。

5.灭菌研究

描述用于保证产品无菌的质量保证体系，明确灭菌工艺（方法和参数）和无菌保证水平（SAL）。听小骨假体的无菌保证水平（SAL）需达到10-6。

（1）最终使用者灭菌

对于非灭菌包装交付产品，需明确非灭菌产品推荐采用的灭菌方法，并提供非灭菌包装产品推荐灭菌工艺验证报告。

（2）生产企业灭菌

对于灭菌包装交付产品，需提供灭菌工艺验证报告。对于经辐照灭菌的产品，需明确射线种类、辐照剂量及相关的验证报告（其中具体的剂量确定依据可参照GB 18280系列标准）。对于经环氧乙烷灭菌的产品，需提供灭菌结果确认和过程控制报告（具体可参照GB 18279系列标准）。

对于高分子材料制成的听小骨假体，需评价灭菌方法（包括不同辐照源）对于产品性能的影响，并提供验证性能的确定依据、验证方案及报告以及接受指标的确定依据。

若灭菌使用的方法涉及出现残留，需明确残留物信息及采取的处理具体方法和条件，并提供研究资料。

6.动物试验研究

对于相关材料有人体应用史、工作机理明确、设计定型、生产工艺成熟、疗效明确的听小骨假体产品原则上不需要进行动物试验研究。申请人经风险评估，如需开展动物试验研究，需按照《医疗器械动物试验研究技术审查指导原则》（第一部分：决策原则和第二部分：实验设计、实施质量保证）进行，并遵循3R原则；需关注动物模型建立的科学性和合理性，以及对临床的借鉴意义。

7.货架有效期和包装验证

（1）注册申请人需参照《无源植入性医疗器械货架有效期注册申报资料指导原则》提供产品货架有效期的验证资料。医疗器械货架有效期的验证试验通常可包括加速稳定性试验、实时稳定性试验等，需根据医疗器械产品特性选择验证方式。无论加速稳定性试验还是实时稳定性试验，注册申请人均需在试验方案中设定测试项目、测试方法及判定标准。如相关产品为惰性材料制成，在已充分评价其制造材料物理和机械性能随时间变化具有稳定性的前提下，测试项目仅需评估产品包装随时间老化的相关性能，进行包装系统性能稳定性的验证测试。实时稳定性试验结果是验证产品货架有效期的直接证据。当加速稳定性试验结果与其不一致时，应以实时稳定性试验结果为准。如医疗器械通过加速稳定性试验获得的数据支持其上市，上市后需继续进行实时稳定性研究，并根据研究结果确定是否需对货架有效期进行修正。

（2）注册申请人需提交包装研究资料，依据有关国内、国际标准进行（如GB/T 19633.1、GB/T 19633.2、ISO 11607、ASTM F2475、ASTM D4169等）对包装进行分析研究和评价。可采用包装封口完整性检测用于替代无菌检测。包装完整性检测项目包括染色液穿透法测定透气包装的密封泄漏试验、目力检测和气泡法测定软性包装泄漏试验等；包装强度测试项目包括软性屏障材料密封强度试验、无约束包装抗内压破坏试验和模拟运输试验等。

8.磁共振兼容性

产品植入后，当在MR环境中对体内软组织及脏器进行检查时，产品材料（存在磁性）及结构形式（如尖端、细小部件及尺寸）可能受MR环境影响，产生不利结果（如对植入物周边组织产生损伤或对诊断结果产生影响），因此，，建议开展MR环境下的行为属性的相关验证，根据YY/T 0987系列标准对产品在MR环境下的磁致位移力、磁致扭矩、射频致热、伪影等项目进行测试，并提供完整测试报告。需根据研究报告，列出MR试验设备、磁场强度、特定吸收率（SAR）等试验参数及温升、位移力、扭矩及伪影评估结果，将相关信息在说明书中予以明示。

如医疗器械申请人未对申报产品进行MR环境下行为属性的相关评价，需重点明确该产品尚未在MR环境下对该产品的温升、移位状况及伪影进行测试评估。需在说明书的警示中注明相关内容，提示其存在的风险，由临床医生与医疗机构综合判断临床使用风险的可控性。

9.钛及钛合金阳极氧化膜的相关性能研究

对于表面经阳极氧化处理的产品，需对钛及钛合金阳极氧化膜的相关性能进行研究（可参照YY/T 1615《外科植入物 钛及钛合金阳极氧化膜通用要求》），例如经黑灰色阳极氧化处理的产品对其黑灰色氧化膜相关性能包括膜厚、开路电位、抗划痕性、硬度、表面元素定性分析、细胞毒性等进行研究，并结合氧化电解液成分提供表面残留元素的确定依据。同时还应对阳极氧化对产品的传音特性影响进行评估。

10.产品技术要求的主要性能指标

产品技术要求需符合相关国家标准、行业标准和有关法律、法规的相应要求。在此基础上, 生产企业需根据产品的特点，制定保证产品安全、有效的技术要求。产品技术要求中试验方法需依据有关国家标准、行业标准、国际标准制订，或经过验证。

（1）产品型号/规格及其划分的说明

列表说明产品的型号、规格，明确产品型号、规格的划分说明。需包含以下产品相关信息：

1）明示产品的组成、各组成部分的材料牌号及符合的国家标准、行业标准、国际标准。

2）提供各型号产品的结构图并标识关键尺寸。

3）提供产品关键尺寸信息，如直径、长度等标称值及公差。

（2）性能指标

根据听小骨假体产品特性，选择适用的项目进行规定，如：

1）金属类产品材料性能，如化学成分、显微组织、晶粒度、杂质元素含量、不锈钢耐腐蚀性能等。

2）高分子类产品相关材料性能，如红外光谱、杂质元素含量、重金属含量、蒸发残渣、酸碱度、易氧化物、紫外吸光度等；化学稳定性（如耐酸失重、耐水失重）

3）陶瓷类产品材料性能，如化学成分、杂质元素含量、重金属含量、导热系数、晶相含量等。

4）产品的表面质量，包括外观、表面缺陷和表面粗糙度。

5）产品重要部位尺寸和公差，需结合产品实际应用需求制定公差并提交合理性依据。

6）产品的力学性能，如：

①硬度。

②断裂强度。

7）灭菌产品的无菌性能。

8）若灭菌使用的方法涉及出现残留，需对允许的残留量进行规定，如采用环氧乙烷灭菌的产品的环氧乙烷残留量的要求。

9）阳极氧化产品的表面元素定性分析。

（3）检验方法

产品的检验方法需根据技术性能指标设定，检验方法需优先采用公认的或已颁布的标准检验方法（可参考本指导原则参考文献中引用的相关标准）；自建检验方法需提供相应的方法学依据及理论基础，同时保证检验方法具有可操作性和可重现性，必要时可附相应图示进行说明，文本较大的可以附录形式提供。

（4）附录

如产品型号规格繁多，结构图示复杂，则建议医疗器械申请人以资料性附录形式提供产品的结构图示及型号规格列表。

11.同一注册单元内检验典型性产品确定原则和实例

听小骨假体在同一注册单元内所检验的产品需为能够代表本注册单元内其他产品安全性和有效性的典型产品，并提供典型性产品的选择依据。原则上不同材质的组件需分别选取典型性产品进行检验，技术要求中涉及项目均需涵盖， 在不同的测试项目上可以有不同的典型性样品。

（四）临床评价资料

该产品目前尚不属于《医疗器械监督管理条例》中规定的免于进行临床评价的产品情形，申请人需按照《医疗器械临床评价技术指导原则》的要求选择合适的临床评价路径提交临床评价资料。临床评价可以根据产品特征、临床风险、已有临床数据等情形，通过开展临床试验，或者通过对同品种医疗器械临床文献资料、临床数据进行分析评价，证明医疗器械安全、有效。

1.同品种医疗器械评价路径

详见《医疗器械临床评价技术指导原则》中通过同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据进行分析评价的要求。

2.临床试验评价路径

选择进行临床试验，则需严格按照《医疗器械临床试验质量管理规范》进行临床试验，并提交完整的临床试验资料。临床试验的设计可参考《医疗器械临床试验设计指导原则》。

申请人如有境外临床试验数据，可参照《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》的要求提交相关临床试验资料。

（五）产品说明书和标签样稿

1.产品说明书和标签需符合《医疗器械说明书和标签管理规定》和YY/T 0466.1《医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分：通用要求》中的相关要求。说明书、标签的内容应当真实、完整、科学，并与产品特性相一致，文字内容必须使用中文，可以附加其他语种。说明书、标签中的文字、符号、图形、表格、数据等需相互一致，并符合相关标准和规范要求。

2.产品临床适用范围/适应症、禁忌证、注意事项需依据临床评价的结果进行确定。

3.产品有效期、灭菌包装产品采用的灭菌方法、非灭菌包装产品推荐采用的灭菌方法等信息需与非临床研究资料所述一致。

4.说明书的警示中注明磁共振兼容性相关内容，明确相关的试验结果或提示其存在的风险。

（六）质量管理体系-产品具体实施信息

1.详述产品的生产过程，提供生产工艺流程图。

2.明确特殊过程和关键工序，提供特殊过程的确认资料以及关键工序的验证资料。如阳极氧化工艺过程确认方案和报告等。

3.明确产品的清洗过程，提供经清洗过程后加工助剂残留控制的验证资料。

4.明确原材料及生产工艺中涉及的各种加工助剂（如切削液、抛光剂等）的质量控制标准。

三、参考文献

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[46]ISO 5832-3,《外科植入物 金属材料 第3部分：钛-6铝-4钒合金加工材》[S].

四、编写单位

本指导原则由国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心编写并负责解释。