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质子碳离子治疗系统医疗器械注册证申办

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发表时间:2023-01-28 09:31网址:http://sdmdcw.com
文章附图

产品性能研究

申请人参考《质子碳离子治疗系统技术审查指导原则》要求制定了相关性能要求。主要性能包括束流性能、图像引导系统性能、患者支撑系统性能、激光定位系统性能、治疗计划系统性能和治疗控制系统性能等。其中产品束流性能、患者支撑装置部分机械性能参考了IEC 62667《轻离子束系统性能指标要求》,图像引导系统性能符合YY 1650-2019《X射线图像引导放射治疗设备 性能和试验方法》要求。

申请人针对上述性能指标提交了产品性能研究资料,同时提交了产品技术要求与产品检测报告,检测结果与产品技术要求相符。

(二)生物相容性

该产品与人体接触方式为表面接触医疗器械,接触部位为皮肤,接触时间为短期接触。

申请人根据GB/T 16886.1-2011《医疗器械生物学评价第1部分:风险管理过程中的评价与试验》进行了生物相容性评价,产品生物相容性风险可接受。

(三)消毒

终端用户使用时,需对系统部件表面进行定期消毒。消毒方法在说明书中进行了规定。

(四)产品有效期和包装

产品有效期为25年,申请人提供了产品有效期的验证报告。验证方法为故障数据分析、疲劳仿真、加速寿命试验、采信供应商数据等多种评价方法。

(五)软件研究

该产品共有4个软件。软件安全级别均为C级。软件名称:放射治疗计划系统软件、型号规格:RayStation、发布版本:10.1、完整版本10.1.0.613;软件名称:治疗控制终端系统软件、型号规格:SAPT-TCCS、发布和完整版本:2.1.6;软件名称:图像引导系统、型号规格:IGPS、发布和完整版本:1.1.0;软件名称:呼吸运动管理系统、型号规格:OGTS、发布和完整版本:1.0.0。

申请人按照《医疗器械软件注册审查指导原则(2022年修订版)》的要求,提交了自研软件研究报告、现成软件组件研究报告、外部软件环境评估报告和GB/T 25000.51-2016自测报告,证明该产品软件设计开发过程规范可控,综合剩余风险均可接受。

申请人根据《医疗器械网络安全注册审查指导原则(2022年修订版)》的要求,提交了软件网络安全研究报告,基本符合要求。

(六)其他

该产品符合以下强制性标准要求:

GB 4793.1-2007《测量、控制和实验室用电气设备的安全要求第1部分通用要求》

GB 7247.1-2012《激光产品的安全第1部分:设备分类、要求和用户指南》

GB 9706.1-2007《医用电气设备第1部分:安全通用要求》GB 9706.3-2000《医用电气设备 第2部分 诊断X射线发生装置的高压发生器安全专用要求》

GB 9706.3-2000《医用电气设备 第2部分 诊断X射线发生装置的高压发生器安全专用要求第1号修改单》

GB 9706.11-1997《医用电气设备第二部分:医用诊断X射线源组件和X射线管组件安全专用要求》

GB 9706.12-1997《医用电气设备第一部分:安全通用要求三.并列标准诊断X射线设备辐射防护通用要求》

GB 9706.14-1997《医用电气设备第2部分:X射线设备附属设备安全专用要求》

GB 9706.15-2008《医用电气设备 第一部分:安全通用要求 1.并列标准:医用电气系统安全要求》

YY 0505-2012 医用电气设备 第1-2部分 安全通用要求并列标准 电磁兼容 要求和试验

YY 0637-2013《医用电气设备放射治疗计划系统的安全要求》

YY 1650-2019《X射线图像引导放射治疗设备 性能和试验方法》

产品受益风险判定

产品受益:

该产品提供质子束进行放射治疗,适用于治疗全身实体恶性肿瘤及某些良性疾病,具体适应症应由临床医师根据实际情况确定。

产品风险:

1、该产品可产生电离辐射,对患者、操作者、周围环境等有电离辐射风险,通过建筑物和加速器系统辐射防护安全设计、用户培训、操作手册提示、环境保护评估等进行风险控制,风险在可接受范围内。

2、用户使用不规范导致的风险,通过用户培训、说明书提示、对设备的工作环境进行监控、对设备质控程序进行培训等进行风险控制,风险在可接受范围内。

3、该产品电气、机械等方面的风险,通过安全设计、说明书提示、专业团队维护等进行风险控制,风险在可接受范围内。

综上,可认为该产品受益大于风险。

工作原理

质子治疗系统由离子源产生质子,经同步加速器加速至需要的能量,经束流传输系统传输到治疗室进行治疗。

注入器系统由离子源和直线加速器组成,其中的离子源产生质子,随后通过直线加速器进行初步加速,加速后的低能质子束由低能传输系统进行输运,通过注入系统注入到主加速器系统同步加速器中,同步加速器将低能质子进一步加速到治疗所需的能量(约 70~235 MeV),随后通过引出系统将高能质子束引出到高能束流传输系统,高能束流传输系统将质子输运到需要进行治疗的治疗室。

该系统包括固定束治疗室、180°旋转束治疗室两个治疗室,采用笔形束扫描的束流配送方式,通过调整加速器引出束流能量以改变治疗深度,调整治疗头扫描磁铁磁场改变笔形束扫描位置。治疗系统根据每名患者的治疗计划逐点精确控制质子束流位置和剂量,实现对患者靶区的适形照射治疗。

产品适用范围

该产品提供质子束进行放射治疗,适用于治疗全身实体恶性肿瘤及某些良性疾病,具体适应症应由临床医师根据实际情况确定。

产品结构及组成

质子治疗系统包括加速器系统和治疗系统两部分。其中加速器系统包括注入器系统、低能传输系统、主加速器系统、高能束流传输系统、辅助电气系统;治疗系统包括固定束治疗系统、180°旋转束治疗系统和治疗计划系统。

技术简介

质子/碳离子治疗系统,目前常见的有质子治疗系统、碳离子治疗系统和质子/碳离子治疗系统。质子和碳离子的物理特性在于辐照剂量大量地沉积在组织内固定深度的狭窄Bragg峰,峰外溢出剂量较少,这为临床医生提供了一个在肿瘤区域照射剂量精确适形的工具,从而允许对肿瘤进行选择性外照射。

质子/碳离子治疗系统的常用种类划分情况:

(一)按粒子种类划分

质子治疗系统、碳离子治疗系统、质子/碳离子治疗系统。

(二)按主加速器种类划分

同步加速器、回旋(含同步回旋和超导回旋)加速器。

(三)按治疗机架种类划分

固定机架、旋转机架。

(四)按束流配送方式划分

扫描束、散射束。

注:除以上列出的情况外,若以后出现新的技术,例如激光等离子加速器系统、高梯度直线加速器系统等,应参照本指导原则相关的内容;同时应重点关注新技术的特点,提交和新技术安全性有效性相关的证明资料。

三、注册申报资料要求

(一)综述资料

制造商应提供对系统及其部件进行全面评价所需的基本信息。产品的综述资料作为注册文件中一个单独的文件,应关注以下内容:

1.产品概述:

(1)申报产品的管理类别、分类编码及名称的确定依据。

(2)产品的型号规格、申请人、生产地址、具体安装地点。

(3)粒子种类、产生方式、工作原理、作用机理概述。

(4)系统基本参数:

①治疗室个数;

②粒子种类、加速方式;

③机架类型(旋转机架或固定机架)、机架旋转范围、固定机架角度;

④束流配送方式(扫描束或散射束)、束流切换时间(不同治疗室切换时间、能量切换时间、粒子种类切换时间)、束流引出时间、流强范围、能量范围、射程范围、能量调节步长、能量调节方式、照射野范围、剂量率(辐照指定体积的时间)、束斑范围、半影宽度、束流位置精度;

⑤设备参考点位置、虚拟源到设备参考点的距离。

注:系统的基本参数应作为申请表附件单独提交,将体现在注册证书中。

(5)治疗方式:适形、调强等。

(6)涉及的其他技术:图像引导(具体成像方式);呼吸门控和/或其他人体器官运动管理方式;特殊治疗技术(例如眼部治疗)。

(7)质子/碳离子治疗系统具体安装地点的总体布局结构图:包括各级子系统的布局;各子系统内设备的分布、具体位置;治疗室的布局、治疗室内各设备的布局;其他辅助设备的布局;各子系统和/或设备之间的物理连接/功能连接等。

2.结构组成、工作原理、功能、性能和技术指标

(1)结构组成

质子/碳离子治疗系统通常可以分为三个一级子系统:加速器子系统、治疗子系统和与本系统配合使用的其他设备。

一级子系统又可以分为若干二级子系统,二级子系统又可以划分为下一级子系统,最后是组成子系统的若干设备。

对于同步加速器,加速器子系统通常包含:注入系统、中能传输系统、主加速系统、高能传输系统。

对于回旋加速器,加速器子系统通常包含:主加速器系统、能量选择系统、束流传输系统。

治疗子系统通常包含:旋转机架(或固定机架)、治疗头(扫描束或散射束)、图像引导系统、患者支撑系统、呼吸门控或其他运动管理系统、治疗控制系统、治疗记录与验证系统、患者转运系统。

与本系统配合使用的其他设备通常包含:激光定位系统、治疗计划系统、CT模拟定位系统。

申请人应提供质子/碳离子治疗系统的结构组成列表,列表中应分级描述设备的结构组成、关键部件等信息,列表形式见附录I、附录Ⅱ。

注:1.附录I、或附录Ⅱ列表中的产品组成(技术指标部分除外)应作为申请表附件提交。

2.作为申请表附件提交的产品组成中治疗子系统内的以下组成部分应注明部件编号或部件型号,如果是外购部件应注明制造商和产品型号:机架、治疗头、多叶光栅、图像引导系统、患者支撑系统、呼吸门控或其他运动管理系统、患者转运装置、治疗记录与验证系统、治疗控制系统、激光定位系统、CT模拟定位系统、治疗计划系统。

3.申请人可根据申报产品实际情况对附录I、附录Ⅱ中的内容进行调整、增加或删减,同时应说明理由。

(2)工作原理、功能、性能和技术指标

按照附录I或附录Ⅱ表格中产品组成的顺序提供各级子系统及组成设备的示意图、实物图片,及详细的文字描述。文字描述包括:粒子治疗系统的工作原理;各级子系统和子系统中设备的工作原理、在整个系统中的具体功能,和其他子系统/或设备之间的物理连接/功能交互;关键设备的设计原理、结构组成、材质、性能、技术指标等。

3.预期使用环境

按照结构组成列表的顺序给出各子系统和/或设备的使用环境、工作条件(温度、湿度、电压、电源频率、功率、压力等)。

预期使用环境可根据具体情况描述至子系统级或设备级,有相同运行的条件的子系统或设备可统一描述。

4.具体功能、适用范围、禁忌症

应明确质子/碳离子治疗系统的具体功能,如是否可实现立体定向治疗、是否可实现调强、是否有图像引导、是否可实现呼吸门控等功能。

制造商应根据质子/碳离子治疗系统的具体功能,确定其临床适用范围,并明确其绝对禁忌症和相对禁忌症。

5.同类产品情况介绍

阐述同类产品(国内外已上市)或前代产品的信息。阐述申报产品和同类产品(或前代产品)在工作原理、结构组成、性能指标、治疗方式以及适用范围等方面的异同。阐述申请注册产品的研发背景和目的。对于同类产品,应当说明选择其作为研发参考的原因。可列表对申报产品和已上市同类产品的性能指标进行对比。

对比表格中至少应含以下内容:

表1   技术指标对比表

技术指标申报产品已上市同类产品

治疗室个数

粒子种类

加速方式

机架类型

机架旋转范围

固定机架角度

束流配送方式

束流切换时间(不同治疗室切换时间、能量切换时间、粒子种类切换时间)

束流引出时间

流强范围

能量范围、射程范围

能量调节步长

能量调节方式

照射野

剂量率

束斑范围

半影宽度

束流位置精度

其他……

6.辅助设施

辅助设施不作为产品组成部分申报,但是其为质子/碳离子治疗系统的正常运转提供必不可少的条件。对于实现质子/碳离子治疗系统的功能,保障外围环境的辐射水平、保证系统的稳定性和可靠性等至关重要。辅助设施由制造商提供,或者由制造商对使用方提出要求。在综述资料中应对辅助设施的提供方及其具体要求进行介绍。

辅助设施通常包含公用设施系统(供电系统、供气系统、供水系统、通风系统等)、辐射防护系统(辐射屏蔽、安全联锁、辐射监测)两大部分,具体见下表。制造商可根据本公司产品具体情况对表中内容进行调整,同时应对表中各部分的内容做详细介绍。公用设施部分重点关注供电、供水、供气、通风系统的具体要求及如何保证系统正常运行。辐射防护系统重点关注其对防护墙的要求,如何降低外围环境辐射水平,辐射监测和安全联锁功能。

质子/碳离子治疗系统外围环境的辐射水平应在国家规定范围内,并由相应管理部门进行监测。

表2   辅助设施组成部分

公用设施供电及地线系统

(供电系统将外部电网的高压电转变成装置配电设备的组合。)低压配电柜

低压开关柜

UPS电源

接地地线

供水系统

(供水系统是水制备、水输运和温度流量监控设备的组合,主要为加速器大功率设备提供冷却内循环水。)内外循环水设备: 冷却塔、水泵、水箱、阀门等

热交换设备:换热器、冷水机等

制水设备:纯水系统

监控设备

通风系统

(通风系统包括进风口、排风口、送风管道、风机、降温及采暖、过滤器、控制系统以及其他附属设备在内的一整套装置)空调设备

通风设备

监控设备

供气系统

(供气系统由供气端至用气端组成,主要包括高压气体制备设备、储气设备和监控设备等,主要为加速器中气动装置提供高压气源)高压气体制备设备:空气压缩机、干燥机、过滤器、汽水分离器

储气设备:压力容器

监控设备:控制系统、压力表

辐射防护辐射屏蔽

(为屏蔽束流输运以及治疗过程中产生的电离辐射而设计建造的建筑)屏蔽体、防护门

安全连锁装置

(为保证安全,在治疗中心专门设置的用硬连接的安全连锁保护系统)报警显示设备

手动安全按钮

控制设备

辐射监测系统

(为保障个人、公共场所和设备安全,针对粒子束治疗装置场所、外部环境以及工作人员进行剂量监测的系统)场所监测:中子剂量仪、伽玛剂量仪等

环境监测:中子剂量仪、伽玛剂量仪等

个人监测:剂量计等

7.其他需说明的内容

对于已获得批准的部件或配合使用的附件,应当提供批准文号和批准文件复印件;预期与其他医疗器械或通用产品组合使用的应当提供说明;应当说明系统各组合医疗器械间存在的物理、电气等连接方式。

外购部件/软件注册证书中的适用范围应包含其在本次申报注册产品中的应用。


质子治疗(Proton Therapy)是一种针对多类型癌症的高效、精确的放射治疗方法。在质子治疗中,医用质子加速器产生的高能质子束进入人体后,大部分能量沉积在射程末端,形成尖锐的峰状剂量分布,称为布拉格峰(Bragg Peak)。通过调节质子束能量来展宽布拉格峰或精确控制质子束扫描位置、深度和强度,可以使布拉格峰在指定位置准确覆盖整个肿瘤靶区,并将绝大部分能量释放到癌变区域。因此,质子治疗可以精准杀伤肿瘤而最大程度保护周边的健康组织,比如当肿瘤直接与重要器官或结构如脊髓、视神经、心脏、直肠等相邻时,质子治疗依然能在有效治疗肿瘤的同时保护这些重要器官或结构的功能,这在常规放射治疗中是很难达到的。

  一、质子治疗系统概述

  按照质子加速器的类型不同,质子治疗系统主要使用回旋加速器方案和同步加速器方案。回旋加速器是一种带电粒子沿着圆弧轨道运动谐振加速的装置,须配置降能器进行能量调节;同步加速器是在一定的环形轨道上用随着粒子速度同步变化的高频电磁场加速带电粒子的环形加速器,引出能量可调。

  按照束流配送方式的不同,质子治疗系统可以分为散射模式、均匀扫描模式和调制扫描模式[1]

  按照机架类型不同,质子治疗系统可以分为固定式机架、旋转机架(如180°旋转或360°旋转)。

  按照治疗室的数量不同,质子治疗系统还可以划分为多室治疗系统和单室治疗系统。多室治疗系统包含一台加速器和至少两个治疗室,单室治疗系统通常由一台加速器和一个治疗室组成。以临床上常见的多室质子治疗系统结构为例,系统布局如图1所示。

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  目前可以生产质子治疗装置的国家有中国、德国、比利时、美国、日本等。根据技术路线、束流类型、治疗室配置和机架方案,我们对市场上现有的质子治疗解决方案进行了统计,详情见表1。

表1. 质子治疗解决方案
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注:以上部分数据源自境外公开数据

  二、质子治疗全球现状

  全球接受质子治疗的患者数量逐年增加。据PTCOG公开报告,截至2021年已超过28万例患者,具体统计见图2所示。这说明质子治疗在临床上已达到较为广泛的使用。目前全球范围内运行的质子治疗中心分布于中国、比利时、英国、法国、德国、意大利、日本、俄罗斯、美国等地,另有超过30家质子治疗中心正在建设。

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图2-全球接受质子(P)和碳离子治疗(C-ion)的患者统计

  三、质子治疗临床效果

  2017年发表于《自然》杂志的文章指出:如果费用不是问题,质子治疗将是大多数局部肿瘤患者的首选治疗方案[2]。有文献指出,抛开成本不谈,有充分的研究表明,质子治疗的剂量学优势不仅可以提高患者的肿瘤控制率,还可以降低患者癌症复发的风险[3]并显著减少对患者健康器官和免疫系统的损害[4]。与此同时质子射线进入患者体内后寿命非常短。患者完成治疗后,可以离开治疗室,不会给他人带来任何风险或辐射暴露。以质子治疗成人头颈部肿瘤和儿童肿瘤为例作简要介绍。

  (一)成人头颈部肿瘤

  头颈部肿瘤是指在口腔、口咽、喉、下咽、副鼻窦、鼻腔和唾液腺内部及其周围发展的一组异质性恶性肿瘤。由于肿瘤邻近多个危及器官和结构,因此头颈部肿瘤的治疗具有挑战性。通常需要多学科综合治疗,包括手术、放疗和/或化学疗法,尤其是对于晚期肿瘤。放射治疗可以用作为主要的治疗方法或手术的辅助性治疗。光子调强放疗(IMRT)相较于传统光子放疗可降低毒性反应、改善头颈部肿瘤患者的生活质量并改善特异性生存率(cause-specific survival)。但是,即使采用IMRT,与治疗相关的短期和长期毒性反应仍是一个大问题。患者通常会出现消化不良、味觉障碍、吞咽困难、粘膜炎、口腔干燥、疼痛、恶心、呕吐和体重减轻,其中许多患者需要放置胃管以提供营养支持。

  质子将照射剂量的大部分沉积在高度集中的区域内,而出射剂量很少甚至没有。质子治疗的这种独特的物理学特性可减少对邻近危及器官和正常组织的辐射暴露,从而可减少与治疗相关的毒性反应并改善患者生活质量。

  以鼻咽癌(NPC)的临床治疗结果为例。2004年,Journal of   Clinical Oncology杂志发表17例质子和光子联合放疗的T4 NPC患者的临床结局[5]。患者3年时LC率为92%,无病生存率为75%,OS率为74%。迟发性毒性反应包括1例患者发生颞叶影像学改变,1例患者发生下颌骨放射性骨坏死,2例患者发生内分泌功能障碍。研究人员表示,无论是否联合化疗,质子和光子联合放疗都可以在T4 NPC患者中获得良好的局部控制。2015年发表的一项针对NPC患者的病例对照研究,结果显示20%的接受质子调强治疗(IMPT)的患者需要插胃管,而接受光子调强放疗(IMRT)患者需要插胃管的比例为65%。研究人员表示,接受IMPT治疗的NPC患者胃管放置率低可能是由于口腔照射剂量的降低。

  (二)儿童肿瘤

  有越来越多的临床治疗数据和剂量学研究显示了质子治疗对于儿童肿瘤的巨大优势,如早期毒性反应、继发性肿瘤风险、对神经认知和生长发育的影响以及放射相关耳毒性、心肺毒性等。这对罹患肿瘤的儿童在治疗后的长期生存质量有重大意义。例如,美国圣路易斯华盛顿大学医学院对2013年到2018年间接受质子治疗的58名儿童脑部肿瘤患者进行术后图像诊断,仅有2名患者出现了无症状轻微脑干损伤,没有任何患者出现有症状脑干损伤。这一数据好于任何已知临床报道[6]

  在5岁以下死于癌症的幼儿中,神经母细胞瘤(neuroblastoma)是头号杀手,其恶性程度高、治疗难度大,几乎占全部儿童癌症死亡的15%[7],被称为儿童肿瘤之王。神经母细胞瘤多发于肾上腺以及下胸、腹脊柱周围,生物学行为多样复杂,易发生远处转移,需采用先进的治疗技术,以能准确提供原发肿瘤部位的剂量的同时减少周围正常组织的剂量。美国宾夕法尼亚大学儿童医院的质子中心在2010年至2015年期间,采用包括质子进行放疗的系统性治疗方法治疗儿童神经母细胞瘤高危组患儿,共计45例[8],效果明显。宾州大学儿童医院的研究表明,对儿童神经母细胞瘤患儿采用质子治疗后,取得了明显的控制结果,超过5年的观察显示97%的患儿没有发生照射区域的复发。这些数据优于基于X射线放射疗法产生的7%-8%复发率。

  四、质子治疗系统临床评价现状及展望

  质子治疗作为新兴的一种放射治疗手段,已经越来越多的在国内外市场普及。目前,已有IBA、Varian等多个厂家的多款质子治疗系统产品在美国、欧盟和日本等市场上市,2022年9月,上海艾普强粒子设备有限公司生产的质子治疗系统是我国首台获批上市的国产质子治疗系统,意味着国产质子治疗设备实现“零的突破”。通过研究质子治疗系统在国内外的上市要求,我中心对质子治疗系统的临床评价要求形成了新的研究方向。

  (一)美国、欧盟等发达国家对于质子治疗系统上市前临床评价的情况

  1.美国

  质子治疗系统在美国的管理类别是II类,器械通过510(k)路径上市。510(k)路径要求申报器械与比对器械在预期用途和技术特征两方面进行对比以论证两者实质性等同,实质性等同包括两种情况:(1)申报器械与比对器械预期用途和技术特征完全相同;(2)申报器械与比对器械预期用途相同,技术特征存在差异,差异不引起不同的安全有效性问题,且提供的信息(如恰当的科学数据)证明申报器械具有与比对器械同样的安全有效性。

  2.欧盟

  质子治疗系统在欧盟的管理类别是IIb类。欧盟器械的临床评价贯穿于全生命周期,要求申请人基于器械预期用途,收集上市前临床数据,制定上市后监测计划,对器械临床安全性和有效性进行持续评价。欧盟MDR规定对于植入器械和III类器械除特殊情形下应开展临床试验,质子治疗系统不属于需开展临床试验的情形。

  (二)我国对于质子治疗系统开展上市前临床评价的情况

  在我国,质子治疗系统划分为第三类医疗器械,国家药品监督管理局发布了《质子碳离子治疗系统临床评价技术审查指导原则》,为质子治疗系统在境内上市的临床评价要求提供了指导。随着质子治疗技术的进展,以及临床使用经验的不断积累,我国对于质子治疗系统的临床疗效的认识也在不断加深,对保障其安全有效的临床评价要求也需要与时俱进,以符合科学监管的需要。


参考文献:

1.Medical electrical equipment – Part 2-64: Particular requirements for the basic safety and essential performance of light ion beam medical electrical equipment (IEC 60601-2-64:2014)

2.Bortfeld TR, Loeffler JS. Three ways to make proton therapy affordable. Nature. 2017;549(7673). doi:10.1038/549451a

3.Moteabbed M, Yock TI, Paganetti H. The risk of radiation-induced second cancers in the high to medium dose region: A comparison between passive and scanned proton therapy, IMRT and VMAT for pediatric patients with brain tumors. Phys Med Biol. 2014;59(12). doi:10.1088/0031-9155/59/12/2883

4.Durante M, Orecchia R, Loeffler JS. Charged-particle therapy in cancer: Clinical uses and future perspectives. Nat Rev Clin Oncol. 2017;14(8). doi:10.1038/nrclinonc.2017.30

5. AW Chan,LJ Liebsch,DG   De schler,JA Adams,PM Busse. Proton radiotherapy for T4 nasopharyngeal carcinoma. Journal of Clinical Oncology, July 2004. DOI:10.3816/CLM.2004.n.025

6.Duriseti SS, Baradaran M, Huang J, Zhao T, Perkins SM. Brainstem Toxicity in Pediatric Patients Receiving Cranial Radiotherapy with Protons: A Single Institution Experience. Int J Radiat Oncol. 2020;108(3):e238. doi:10.1016/j.ijrobp.2020.07.1519

7.李忠元,赵强,王景福,曹嫣娜等.儿童Ⅳ期神经母细胞瘤手术治疗的效果分析[J].天津医药,2011,4(39:373-375.

8.Christine E.Hill-Kayser,MD, Zelig Tochner,MD, Yimei Li,PhD et al. Outcomes after proton therapy for treatment of pediatric high-risk neuroblastoma[J]. Int J Radiation Oncol Biol Phys,2019:0360-3016.

9. 国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心.关于发布《医疗器械分类目录》子目录02、03、05、06、16、18、20相关产品临床评价推荐路径的通告(2022年第24号)


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