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组织工程类医疗产品分类界定指导原则

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发表时间:2023-09-15 18:13作者:鲁械咨询网址:http://www.sdmdcw.com

组织工程类医疗产品分类界定指导原则(征求意见稿)

一、目的

为指导组织工程类医疗产品的管理属性和管理类别判定,根据《医疗器械监督管理条例》《医疗器械分类规则》《医疗器械分类目录》《关于药械组合产品注册有关事宜的通告》等制定本指导原则。

二、范围

本原则中的组织工程类医疗产品是指,采用组织工程技术和工艺制备,将具有生物活性的细胞(或细胞因子)黏附于支架材料上形成复合物,再植入人体组织或器官病变部位,以修复、改善、再生人体组织或器官结构与功能的医用产品,通常由支架材料、具有生物活性的细胞因子或(和)细胞组成。上述支架材料、复合物均适用于本指导原则。传统的组织和器官移植以及体细胞及基因治疗产品不适用于本指导原则。

此外,用于制备组织工程类医疗产品的有关器具适用于本指导原则。

三、管理属性和医疗器械管理类别判定的基本原则

组织工程类医疗产品的管理属性应当依据产品预期用途、作用机制等综合判定。

(一)如产品不符合《医疗器械监督管理条例》中医疗器械的定义,则不作医疗器械管理。

(二)如产品具有医疗器械用途,同时含有发挥药理学、免疫学或者代谢作用的成分时,则按照药械组合产品管理。通常根据产品的首要作用方式判定为以药品作用为主或以医疗器械作用为主的药械组合产品。

(三)如符合《医疗器械监督管理条例》中医疗器械的定义,且不含发挥药理学、免疫学或者代谢作用的成分时,则按照医疗器械管理。按照医疗器械管理的组织工程类医疗器械产品,应当依据产品的材料特性、结构特征、预期用途、使用形式等综合判定产品的管理类别,相应的分类编码应当根据产品的预期用途,参照《医疗器械分类目录》予以确定。

四、具体类型组织工程类医疗产品的判定

(一)仅作为支架的组织工程类医疗产品

该类型产品仅由组织工程支架材料(如脱细胞真皮基质、脱细胞肌腱和/或韧带、脱细胞骨、脱细胞软骨或脱细胞半月板等)组成,不含具有生物活性的细胞因子和细胞。

1. 管理属性判定

(1)如产品仅具有支架的医疗器械用途,且不含发挥药理学、免疫学或者代谢作用的成分,则按照医疗器械管理;

(2)如产品既具有支架的医疗器械用途,又含有发挥药理学、免疫学或者代谢作用的成分(如凝血酶等),则按照药械组合产品管理。通常根据产品的首要作用方式判定为以药品作用为主或以医疗器械作用为主的药械组合产品。

2. 医疗器械管理类别判定

如产品仅发挥支架的医疗器械用途,且不含发挥药理学、免疫学或者代谢作用的成分,则原则上按照第三类医疗器械管理。具体类型如下(但不限于):

(1)通常由异种或同种异体皮肤组织经处理后制成,用于皮肤(包括真皮层)缺损创面的修复,引导患者皮肤组织修复和再生的脱细胞皮肤或脱细胞真皮基质;

(2)用于皮肤、真皮、关节软骨、肩袖修复和再生的胶原蛋白支架材料;

(3)通常由异种或同种异体的神经或肌腱组织经处理后获得的细胞外基质制成,或者由人工合成高分子材料、天然高分子材料制成,用于修复各种原因所致外伤性神经缺损的神经修复材料。

(4)通常由异种或同种异体的骨组织(包括松质骨或/和皮质骨)、半月板组织、肌腱组织经处理后获得的支架材料制成,或者由人工合成高分子材料、天然高分子材料制成,用于修复各种原因所致骨、软骨、半月板、韧带和肌腱缺损的修复重建材料。

(二)含细胞因子的组织工程类医疗产品

该类型产品由组织工程支架材料(如脱细胞真皮基质、脱细胞肌腱和/或韧带、脱细胞骨、脱细胞软骨或脱细胞半月板等)和细胞因子(如骨形态发生蛋白质-2等)组成,不含具有生物活性的细胞,则按照药械组合产品管理。根据产品中是否还含有其他发挥药理学、免疫学或者代谢作用的成分,作如下判定:

(1)如产品除细胞因子外不含其他发挥药理学、免疫学或者代谢作用的成分,则按照以医疗器械作用为主的药械组合产品管理,如:用于骨缺损、骨不连、软骨缺损、韧带断裂、肌腱断裂、半月板缺失等的填充修复,以及脊柱融合、关节融合及矫形植骨修复的含重组人骨形态发生蛋白质的骨修复材料;未添加具有生物活性的细胞因子和细胞,但是由于制备工艺无法完全将原有细胞因子去除的支架类组织工程产品。

(2)如产品除细胞因子外还含有其他发挥药理学、免疫学或者代谢作用的成分(如凝血酶等),则按照药械组合产品管理。通常根据产品的首要作用方式判定为以药品作用为主或以医疗器械作用为主的药械组合产品。

(三)含细胞的组织工程类医疗产品

该类型产品由组织工程支架材料(如脱细胞真皮基质、脱细胞肌腱和/或韧带、脱细胞骨、脱细胞软骨或脱细胞半月板等)和具有生物活性的细胞组成,可形成或尚未形成人体组织或器官(如皮肤、骨、软骨、半月板、肌腱、韧带和神经等),可含或不含细胞因子(如骨形态发生蛋白质-2等),也可含或不含其他发挥药理学、免疫学或者代谢作用的成分。按照如下原则判定:

1. 如产品中的细胞为用于治疗人的疾病,来源、操作和临床试验过程符合伦理要求,按照药品管理相关法规进行研发和注册申报的人体来源的活细胞产品,则按照药械组合产品管理。通常根据产品的首要作用方式判定为以药品作用为主或以医疗器械作用为主的药械组合产品。

2. 如产品中的细胞为上述情形之外的活细胞产品,则除细胞之外的其他成分,如支架、细胞因子等,应按照四(一)或四(二)中的规定确定相应的管理属性和类别。

五、用于制备组织工程类医疗产品的有关器具的管理属性和管理类别规定

(一)如产品为组织工程类医疗产品的制备器具,不含生物活性成分及其他药物成分,用于组织工程类医疗产品的种子细胞分离、富集、筛选等操作,或用于为细胞提供恒温环境,则按照第二类医疗器械管理。

(二)如产品为组织工程类医疗产品的培养液、细胞分选试剂、保存液等液体,则不作为医疗器械管理。

六、有关要求

(一)自本原则发布之日起,组织工程类医疗产品应当按照上述原则申请注册。

(二)已经按照医疗器械受理的注册申请,正在审评、审批的品种,继续按照原受理类别进行审评、审批,符合要求的,核发医疗器械注册证书。其中,需要改变管理属性或类别的,限定其注册证书的有效期截止日期为2025年12月31日。

(三)已获准按照医疗器械注册的组织工程医疗产品,需要改变管理属性、管理类别的,其注册证在有效期内继续有效;所涉及注册人应当按照相应管理属性和类别的有关要求积极开展转换工作,在2025年12月31日之前完成转换。开展转换工作期间注册证到期的,在产品安全有效且上市后未发生严重不良事件或质量事故的前提下,企业可按原管理属性和类别向原审批部门提出延期申请,予以延期的,原医疗器械注册证有效期不得超过2025年12月31日。

在注册证有效期内提出注册申请的,如在开展产品类别转换期间注册证到期的,注册人可向原审批部门提出原注册证的延期申请。予以延期的,原注册证有效期原则上不得超过2025年12月31日。

七、本指导原则自发布之日起实施。

《组织工程类医疗产品分类界定指导原则》编制说明


一、制定背景

为贯彻落实好《“十四五”国家药品安全及促进高质量发展规划》中“深入实施中国药品监管科学行动计划”的工作任务,根据中国药品监管科学行动计划第二批重点医疗器械项目《组织工程类医疗器械产品创新监管与评价技术研究》有关工作安排,由国家药品监督管理局医疗器械标准管理中心(以下简称“标管中心”)牵头,会同国家药品监督管理局药品审评中心、国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心、中国食品药品检定研究院医疗器械检定所、四川大学、组织工程技术产品研究与评价重点实验室、重庆市药品技术审评查验中心组织开展《组织工程类医疗产品分类界定指导原则》编制工作。按照课题研究工作要求,课题组制定了工作方案,成立了起草工作组,研究起草了《组织工程类医疗产品分类界定指导原则(征求意见稿)》。

二、制定过程

由标管中心成立的起草工作组基于前期原国家食品药品监管总局委托中国生物医学工程学会开展、由顾晓松院士牵头的《组织工程类医疗产品注册管理制度以及评估标准研究课题》所形成的研究报告,在梳理国内外组织工程类医疗器械注册产品现状及国内外关于组织工程类医疗产品分类政策的基础上,根据组织工程类医疗产品的技术特点和风险考量因素,依据《医疗器械监督管理条例》《医疗器械分类规则》《医疗器械分类目录》《关于药械组合产品注册有关事宜的通告》等编制了本原则。

人体组织工程是生物医学工程领域的前沿研究方向。根据YY/T 0606.3-2007《组织工程医疗产品第3部分:通用分类》中的术语定义,组织工程医疗产品是用组织工程技术和工艺制备的,用于修复、改善、再生组织或器官结构与功能的医用产品,不包括传统的组织和器官移植以及体细胞及基因治疗产品。其基本原理是从人体获取少量的活体组织,通过一定方法将细胞(又称种子细胞)从组织中分离出来在体外进行培养扩增,然后将扩增的细胞与具有良好生物相容性、可降解性和可吸收的生物材料(又称支架材料)按一定的比例混合,使细胞黏附在生物材料(支架材料)上形成细胞-材料复合物;将该复合物植入机体的组织或器官病损部位,随着生物材料在体内逐渐被降解和吸收,植入的细胞在体内不断增殖并分泌细胞外基质,最终形成相应的组织或器官,从而达到修复创伤和重建功能的目的。

从组成来看,组织工程类医疗产品通常是一类多组分产品,通常包括支架材料、细胞因子和(或)细胞。从功能来看,此类产品既有支架的医疗器械用途,又有细胞因子或(和)细胞的生物活性功能。为更为清晰地明确相关产品的管理属性和管理类别,参考上述课题报告中的分类方式,按照组织工程类医疗产品的不同组成分为不同具体类型,分别明确了不同类型组织工程类医疗产品的属性界定和医疗器械产品管理类别的判定原则。

此外,为进一步促进组织工程产业的规范有序发展,本原则还明确了用于制备组织工程类医疗产品有关器具的医疗器械管理类别判定规定。

三、重点内容

(一)关于仅作为支架的组织工程类医疗产品。此类产品仅由组织工程支架材料(如脱细胞真皮基质、脱细胞肌腱和/或韧带、脱细胞骨、脱细胞软骨或脱细胞半月板等)组成,不含具有生物活性的细胞因子和细胞。如产品仅发挥支架的医疗器械用途,且不含发挥药理学、免疫学或者代谢作用的成分,则原则上按照第三类医疗器械管理;如产品既有支架的医疗器械用途,又有发挥药理学、免疫学或者代谢作用的成分(如凝血酶等),则按照药械组合产品管理,并根据产品的首要作用方式判定为以药品作用为主或以医疗器械作用为主的药械组合产品。

(二)关于含细胞因子的组织工程类医疗产品。此类产品由组织工程支架材料(如脱细胞真皮基质、脱细胞肌腱和/或韧带、脱细胞骨、脱细胞软骨或脱细胞半月板等)和细胞因子(如骨形态发生蛋白质-2等)组成,不含具有生物活性的细胞。此类产品既有支架的医疗器械用途,又有具有生物活性的细胞因子促进植入部位细胞黏附、增殖与生长的药理学作用,按照药械组合产品管理,并根据产品的首要作用方式判定为以药品作用为主或以医疗器械作用为主的药械组合产品。此外,参考《医疗器械分类目录》13-10-05中已明确规定含骨形态发生蛋白质-2的骨修复材料为以医疗器械作用为主的药械组合产品,本文件中将只含有组织工程支架和细胞因子(包括由于受目前灭活技术所限,灭活后在组织工程支架材料上残余活性成分的产品),且不含其它任何发挥药理学、免疫学或者代谢作用的成分(如凝血酶等)的产品也规定为按照以器械作用为主的药械组合产品进行管理。

(三)含细胞的组织工程类医疗产品。此类产品通常由组织工程支架材料(如脱细胞真皮基质、脱细胞肌腱和/或韧带、脱细胞骨、脱细胞软骨或脱细胞半月板等)和具有生物活性的细胞组成,可形成或尚未形成人体组织或器官(如皮肤、骨、软骨、半月板、肌腱、韧带和神经等),可含或不含细胞因子(如骨形态发生蛋白质-2等),也可含或不含其它发挥药理学、免疫学或者代谢作用的成分。该类型产品的管理属性是根据其中所含细胞是否按照药品管理进行区分,如所含细胞按照药品管理,则按照药械组合产品管理,并根据产品的首要作用方式判定为以药品作用为主或以医疗器械作用为主的药械组合产品;如产品中的细胞不作为药品管理,除细胞之外的其他成分,如支架、细胞因子等,应按照四(一)或四(二)中的规定确定相应的管理属性和类别。对于所含细胞是否按照药品管理,参考《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》中有关范围(2017年第216号通告)确定。

(四)关于用于制备组织工程类医疗产品的有关器具,主要参考标管中心已办理的有关产品界定结果,明确了部分具体类型产品的管理属性和管理类别。其中,明确“如产品为组织工程类医疗产品的培养液、细胞分选试剂、保存液等液体,则不作为医疗器械管理”的理由是参照生物制品培养液的管理模式,不作为医疗器械管理。

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